發(fā)布時(shí)間：2017-09-14 15:53

  本文關(guān)鍵詞：IGFBP-1在肝癌組織中的表達(dá)、功能和作用機(jī)制研究

  更多相關(guān)文章： 肝癌 IGFBP-1 臨床病理特征 預(yù)后 侵襲 ERK1/2 MMP-2 MMP-9

【摘要】：肝細(xì)胞癌(HCC)已成為癌癥相關(guān)死亡的第二大原因,在全世界范圍內(nèi)其發(fā)病率繼續(xù)上升。在全球范圍內(nèi),每年大約有750000例肝癌新增病例報(bào)告。以人群為基礎(chǔ)的研究顯示,肝癌發(fā)病率與其病死率大致相同,這表明大多數(shù)肝癌患者死于這種疾病。盡管對(duì)高危病人的監(jiān)測(cè)手段及早期肝癌患者的外科手術(shù)治療和化療方法得到顯著提高,但肝癌患者的總體預(yù)后結(jié)果仍舊不樂觀。因此,需要找到更有效的治療策略和進(jìn)一步研究這一致命疾病的具體機(jī)制十分重要。胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白(IGFBPs)是一種可溶性蛋白質(zhì),通過與胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)高度結(jié)合從而影響IGF的生物活性,胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白1(IGFBP-1)便是IGFBPs家族中的一個(gè)重要成員。IGFBP-1以及IGFBP-3、4和6通常影響IGF與其受體(IGF-R)結(jié)合,導(dǎo)致IGF-IGF-R信號(hào)通路發(fā)生變化,對(duì)下游包括癌細(xì)胞在內(nèi)的靶細(xì)胞產(chǎn)生影響;而IGFBP-2、5可以通過提高IGF配體的生物利用度發(fā)揮生物學(xué)功能。IGFBP-1主要由肝臟合成并分泌到血清中,腎臟、卵巢顆粒細(xì)胞、孕婦子宮蛻膜基質(zhì)細(xì)胞也可以合成IGFBP-1。血清中IGFBP-1以依賴IGF的形式調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、新陳代謝。另外,IGFBP-1可以以不依賴IGF的形式通過與細(xì)胞表面蛋白分子相互作用對(duì)各種細(xì)胞的增殖、遷移、凋亡發(fā)揮作用。因此,可以想象IGFBP-1的生物學(xué)功能比我們之前認(rèn)為的更復(fù)雜。目的進(jìn)一步研究Notch信號(hào)調(diào)控肝癌侵襲轉(zhuǎn)移的機(jī)制;明確IGFBP-1在肝癌患者組織中的表達(dá),及其與肝癌患者臨床病理特征和預(yù)后的關(guān)系;在體外,探討IGFBP-1對(duì)肝癌細(xì)胞凋亡、侵襲的影響及其可能機(jī)制,為以后臨床治療肝癌提供理論基礎(chǔ)。方法1、DAPT阻斷Notch信號(hào)后,細(xì)胞因子芯片技術(shù)檢測(cè)相關(guān)分子的改變。2、RT-PCR、ELISA驗(yàn)證細(xì)胞因子芯片的準(zhǔn)確性。3、采用免疫組化方法在肝癌組織和與之對(duì)應(yīng)的癌旁組織中檢測(cè)IGFBP-1的表達(dá),探討IGFBP-1的表達(dá)水平與肝癌患者臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系。4、在MHCC97H、He PG2細(xì)胞系中,外源性添加IGFBP-1重組蛋白,分別利用流式細(xì)胞儀、Transwell小室等試驗(yàn)方法觀察其對(duì)肝癌細(xì)胞凋亡、侵襲的影響。5、利用western-blot、ELISA檢測(cè)與侵襲能力相關(guān)蛋白ERK、MMP-9、MMP-2表達(dá)量,探討其可能分子機(jī)制。結(jié)果1、IGFBP-1在肝癌組織中低表達(dá),癌旁組織中高表達(dá),差異顯著。IGFBP-1的表達(dá)與患者的年齡、性別、腫瘤大小、單發(fā)多發(fā)、AFP、乙肝病毒感染等無關(guān);與病理分期、TNM、脈管侵犯及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)。單因素、多因素分析顯示,低表達(dá)的IGFBP-1可以作為肝癌患者差預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因子。2、在四種細(xì)胞系中檢測(cè)IGFBP-1的表達(dá),結(jié)果顯示IGFBP-1在正常肝細(xì)胞中表達(dá)最高,肝癌細(xì)胞系中隨著侵襲能力的增加其表達(dá)降低,提示IGFBP-1參與了肝癌的侵襲轉(zhuǎn)移過程。3、采用細(xì)胞流式的方法檢測(cè)不同劑量的IGFBP-1對(duì)肝癌細(xì)胞的凋亡的影響,結(jié)果表明IGFBP-1對(duì)凋亡無影響。4、Transwel實(shí)驗(yàn)顯示發(fā)現(xiàn)隨著IGFBP-1的劑量增加,肝癌細(xì)胞的侵襲能力逐漸減弱,提示IGFBP-1抑制肝癌細(xì)胞的侵襲。5、通過ELISA、Western-blot實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)IGFBP-1可以下調(diào)ERK1/2、MMP-2、MMP-9的蛋白表達(dá)水平及其活性。結(jié)論1、IGFBP-1在肝癌組織中低表達(dá),它與肝癌患者的病理特征相關(guān),并且可預(yù)測(cè)肝癌患者預(yù)后。2、在肝癌細(xì)胞系Hep G2和MHCC97-H中外加IGFBP-1可以抑制肝癌細(xì)胞的侵襲能力,但對(duì)凋亡無影響。3、IGFBP-1可以下調(diào)ERK1/2、MMP-2/MMP-9從而抑制肝癌細(xì)胞的侵襲能力。
【關(guān)鍵詞】：肝癌 IGFBP-1 臨床病理特征 預(yù)后 侵襲 ERK1/2 MMP-2 MMP-9
【學(xué)位授予單位】：第四軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R735.7
【目錄】：

• 縮略語表5-6
• 中文摘要6-9
• 英文摘要9-13
• 前言13-15
• 文獻(xiàn)回顧15-26
• 1 肝癌15-17
• 2 Notch信號(hào)17-19
• 3 胰島素樣生長(zhǎng)因子家族19-24
• 4 基質(zhì)金屬蛋白酶24-26
• 實(shí)驗(yàn)一 Notch信號(hào)下游分子的篩選及鑒定26-42
• 0 引言26
• 1 材料26-27
• 2 方法27-33
• 3 結(jié)果33-40
• 4 討論40-42
• 實(shí)驗(yàn)二 IGFBP-1 在肝癌及癌旁組織中的表達(dá)及其與臨床病理特征和預(yù)后的關(guān)系42-51
• 0 引言42
• 1 材料42-43
• 2 方法43-45
• 3 結(jié)果45-48
• 4 討論48-51
• 實(shí)驗(yàn)三 IGFBP-1 在肝癌細(xì)胞系侵襲中的作用及其機(jī)制研究51-60
• 0 引言51
• 1 材料51-52
• 2 方法52-54
• 3 結(jié)果54-57
• 4 討論57-60
• 小結(jié)60-62
• 參考文獻(xiàn)62-77
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷和研究成果77-79
• 致謝79

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