發(fā)布時(shí)間：2017-09-09 22:28

  本文關(guān)鍵詞：人乳腺癌中天然免疫模式識別受體表達(dá)圖式的研究

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【摘要】：癌癥現(xiàn)已成為世界性的公共健康難題,是人類健康的第二大威脅。在女性中,乳腺癌已成為發(fā)病率和致死率高居第一、二位的癌癥。越來越多的研究集中于試圖理清免疫系統(tǒng)的擾亂與癌變之間的相關(guān)關(guān)系。模式識別受體(Pattern Recognition Receptors,PRRs)是免疫系統(tǒng)的基本組成部分,是由天然免疫細(xì)胞表達(dá)的可以識別病原相關(guān)分子模式(PAMPs)和損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)的蛋白。一部分模式識別受體表達(dá)在細(xì)胞膜上,比如TLRs(Toll-like receptors),另有一部分模式識別受體表達(dá)于細(xì)胞質(zhì)內(nèi),如RLRs(RIG-like receptors)和NLRs(NOD-like receptors)。越來越多的證據(jù)表明,乳腺癌的發(fā)生發(fā)展可能與天然免疫識別受體有著一定的聯(lián)系。在本項(xiàng)研究中,我們從TCGA數(shù)據(jù)庫(The Cancer Genome Atlas)中獲取1215例乳腺癌患者的基因表達(dá)數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù),以分析在不同樣本類型、不同腫瘤分級,不同腫瘤時(shí)期和TP53突變型中天然免疫受體表達(dá)圖式。同時(shí)我們按照天然免疫模式識別受體相對表達(dá)量將病人分為高(50%)、低(50%)表達(dá)的兩組,進(jìn)行總生存期分析,以觀察天然免疫受體表達(dá)量對于癌癥病人生存期的影響。Kaplan-Meier方法被用于檢查兩組之間的差別。最后選取了TLRs、RLRs以及NLRs信號通路下游相關(guān)的9種細(xì)胞因子分析其在不同樣本類型、不同腫瘤分級的樣本中天然免疫受體表達(dá)模式,試圖通過信息學(xué)分析建立細(xì)胞因子表達(dá)量變化與模式識別受體表達(dá)之間的相互聯(lián)系。我們發(fā)現(xiàn),在乳腺癌中天然免疫受體基因有三種表達(dá)模式。TLRs及部分NLRs的表達(dá),NLRP1、NLRP3、NLRP10、NLRX1、NOD1普遍表現(xiàn)出腫瘤組織中的表達(dá)低于正常組織;所有的RLRs的表達(dá)及部分NLRs,NLRP7、NLRP12、NOD2表達(dá)量相對正常組織都有明顯的表達(dá)升高;也有部分TLRs和NLRs的表達(dá)在正常組織與癌癥組織的表達(dá)之間不存在明顯的表達(dá)差異。同時(shí)我們經(jīng)過分析也觀察到,在其他某些不同來源的數(shù)據(jù)庫中,有個(gè)別TLR及NLR的表達(dá)模式有所不同,或沒有明顯差異或癌癥組織中表達(dá)水平較高,考慮到各個(gè)數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)來源存在差異或樣本數(shù)量及樣本人群有所不同可能導(dǎo)致這樣的結(jié)果,我們將對這種現(xiàn)象進(jìn)行進(jìn)一步的研究。對于不同pam50亞型,將luma/b乳腺癌人數(shù)作為參照比較高表達(dá)和低表達(dá)的人數(shù)發(fā)現(xiàn),tlr3、tlr6、tlr8、tlr9、rlr3、nlrp6、nlrc5、nod1、naip的高表達(dá)組和低表達(dá)組表現(xiàn)出了明顯的人數(shù)差異,這表明,表達(dá)量的差異與不同亞型之間有一定的相關(guān)性。同時(shí)我們還發(fā)現(xiàn),在tlrs的分析中,對于治療難度和惡性程度逐次增加的luma/b型、her2-enriched型和tnbc(三陰性乳腺癌)型來講,tlr3和tlr4的表達(dá)隨惡性程度的增加而降低,表現(xiàn)出了明顯的相關(guān)性。雖然tlrs在癌癥組織中表達(dá)普遍降低,但有些tlrs的表達(dá)卻并不遵循表達(dá)量越低惡性程度越高這樣的規(guī)律,比如,tlr1和tlr2反而在三陰性乳腺癌中表達(dá)量與正常組織沒有明顯差異,tlr6、tlr7整體比較與正常組織沒有明顯差異,但在tnbc組中表現(xiàn)出了明顯的上調(diào)。對于rlrs,rlr2的上調(diào)程度伴隨著明顯的惡性程度的加深。rlr3的在luma/b型乳腺癌中的表達(dá)明顯高于er-/pr-型乳腺癌及正常組織。當(dāng)出現(xiàn)tp53突變的時(shí)候我們一般認(rèn)為帶有tp53突變的乳腺癌惡性程度更高,通過分析我們發(fā)現(xiàn),tlr1、tlr2、tlr6、tlr8、tlr9、rlr2、nlrp7、nlrp10、nlrc4、nlrc5、nod1、nod2的表達(dá)量在突變組中明顯高于野生型組,而tlr3、tlr5、rlr3、nlrp6、nlrp12、naip的表達(dá)低于野生型組。對表達(dá)量高低不同的兩組進(jìn)行生存分析后發(fā)現(xiàn),tlr4、tlr7、nlrp4、nlrp7的表達(dá)高低對病人的生存期有著明顯的影響,更高的tlr4/tlr7的表達(dá)意味著更差的預(yù)后,而nlrp4/nlrp7卻與此相反,更高的表達(dá)意味著更長的生存期更好的預(yù)后。其余的prrs沒有計(jì)算得到明顯的表達(dá)量與預(yù)后之間的明顯關(guān)系。通過對三類主要的天然免疫模式識別受體表達(dá)模式以及表達(dá)量與惡性程度的研究我們發(fā)現(xiàn),對于選定的這26種模式識別受體,大多在腫瘤組織、不同pam50分型、不同臨床分級、tp53狀態(tài)不同的樣本中有著不同的表達(dá)圖式,而這種上調(diào)或者下調(diào)的表達(dá)對于乳腺癌的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后有著有所不同卻又重要的影響作用。tlr3、tlr9、rlr2、nlrp6、nlrp7、nod2的表達(dá)圖式與乳腺癌的臨床特征及預(yù)后有著較強(qiáng)的相關(guān)關(guān)系,這些發(fā)現(xiàn)可能有助于乳腺癌的發(fā)病機(jī)理和病情進(jìn)展研究。本研究希望借助豐富的癌癥數(shù)據(jù)庫通過對大數(shù)據(jù)的處理,分析天然免疫模式識別受體的表達(dá)與乳腺癌發(fā)展及預(yù)后的關(guān)系,并希望探究模式識別受體表達(dá)與發(fā)揮作用的細(xì)胞因子之間的關(guān)系,以期未來通過對天然免疫模式識別受體的調(diào)控實(shí)現(xiàn)對乳腺癌治療一定的指導(dǎo)作用。
【關(guān)鍵詞】：TCGA 乳腺癌 天然免疫識別受體 基因表達(dá)
【學(xué)位授予單位】：山東師范大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R737.9
【目錄】：

• 中文摘要6-9
• Abstract9-12
• 第一章 綜述12-22
• 1.1 癌癥與乳腺癌概述12-13
• 1.2 模式識別受體（Pattern Recognition Receptors）13-19
• 1.2.1 TLRs（Toll-like receptors）14-16
• 1.2.2 RLRs（RIG-like receptors）16-17
• 1.2.3 NLRs（NOD-like receptors）17-19
• 1.3 細(xì)胞因子19-20
• 1.4 TCGA（The Cancer Genome Atlas）20-21
• 1.5 課題的研究意義21-22
• 第二章 實(shí)驗(yàn)方法22-24
• 2.1 數(shù)據(jù)獲取22
• 2.2 統(tǒng)計(jì)分析22-24
• 第三章 基于TCGA數(shù)據(jù)庫的TLRs表達(dá)圖式研究24-32
• 3.1 TLRs在正常組織及癌癥組織中表達(dá)差異分析24-25
• 3.2 TLRs在不同PAM50分型中的表達(dá)分析25-28
• 3.3 TLRs在不同臨床階段的表達(dá)分析28-29
• 3.4 TLRs在TP53突變體中及野生型個(gè)體中的表達(dá)分析29-30
• 3.5 本章小結(jié)30-32
• 第四章 基于TCGA數(shù)據(jù)庫的RLRs表達(dá)圖式研究32-36
• 4.1 RLRs在正常組織及癌癥組織中表達(dá)差異分析32
• 4.2 RLRs在不同PAM50分型中的表達(dá)分析32-34
• 4.3 RLRs在不同臨床階段的表達(dá)分析34
• 4.4 RLRs在TP53突變體中及野生型個(gè)體中的表達(dá)分析34-35
• 4.5 本章小結(jié)35-36
• 第五章 基于TCGA數(shù)據(jù)庫的NLRs表達(dá)圖式研究36-46
• 5.1 NLRs在正常組織及癌癥組織中表達(dá)差異分析36-37
• 5.2 NLRs在不同PAM50分型中的表達(dá)分析37-41
• 5.3 NLRs在不同臨床階段的表達(dá)分析41-43
• 5.4 NLRs在TP53突變體中及野生型個(gè)體中的表達(dá)分析43
• 5.5 本章小結(jié)43-46
• 第六章 模式識別受體信號通路下游細(xì)胞因子表達(dá)變化分析46-57
• 6.1 細(xì)胞因子在不同樣本類型中mRMA表達(dá)量的比較46-47
• 6.2 細(xì)胞因子在不同PAM50亞型乳腺癌中mRMA表達(dá)量的比較分析47-49
• 6.3 TLR、RLR、NLR信號通路下游細(xì)胞因子的表達(dá)與TLRs、RLRs、NLRs表達(dá)之間相關(guān)性分析49-55
• 6.4 本章小結(jié)55-57
• 第七章 生存分析57-61
• 7.1 本章小結(jié)60-61
• 第八章 討論61-64
• 第九章 結(jié)論與展望64-65
• 9.1 結(jié)論64
• 9.2 展望64-65
• 參考文獻(xiàn)65-70
• 致謝70

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本文編號：823124