本文關鍵詞：人乳腺癌中天然免疫模式識別受體表達圖式的研究

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【摘要】：癌癥現(xiàn)已成為世界性的公共健康難題,是人類健康的第二大威脅。在女性中,乳腺癌已成為發(fā)病率和致死率高居第一、二位的癌癥。越來越多的研究集中于試圖理清免疫系統(tǒng)的擾亂與癌變之間的相關關系。模式識別受體(Pattern Recognition Receptors,PRRs)是免疫系統(tǒng)的基本組成部分,是由天然免疫細胞表達的可以識別病原相關分子模式(PAMPs)和損傷相關分子模式(DAMPs)的蛋白。一部分模式識別受體表達在細胞膜上,比如TLRs(Toll-like receptors),另有一部分模式識別受體表達于細胞質內,如RLRs(RIG-like receptors)和NLRs(NOD-like receptors)。越來越多的證據表明,乳腺癌的發(fā)生發(fā)展可能與天然免疫識別受體有著一定的聯(lián)系。在本項研究中,我們從TCGA數據庫(The Cancer Genome Atlas)中獲取1215例乳腺癌患者的基因表達數據和臨床數據,以分析在不同樣本類型、不同腫瘤分級,不同腫瘤時期和TP53突變型中天然免疫受體表達圖式。同時我們按照天然免疫模式識別受體相對表達量將病人分為高(50%)、低(50%)表達的兩組,進行總生存期分析,以觀察天然免疫受體表達量對于癌癥病人生存期的影響。Kaplan-Meier方法被用于檢查兩組之間的差別。最后選取了TLRs、RLRs以及NLRs信號通路下游相關的9種細胞因子分析其在不同樣本類型、不同腫瘤分級的樣本中天然免疫受體表達模式,試圖通過信息學分析建立細胞因子表達量變化與模式識別受體表達之間的相互聯(lián)系。我們發(fā)現(xiàn),在乳腺癌中天然免疫受體基因有三種表達模式。TLRs及部分NLRs的表達,NLRP1、NLRP3、NLRP10、NLRX1、NOD1普遍表現(xiàn)出腫瘤組織中的表達低于正常組織;所有的RLRs的表達及部分NLRs,NLRP7、NLRP12、NOD2表達量相對正常組織都有明顯的表達升高;也有部分TLRs和NLRs的表達在正常組織與癌癥組織的表達之間不存在明顯的表達差異。同時我們經過分析也觀察到,在其他某些不同來源的數據庫中,有個別TLR及NLR的表達模式有所不同,或沒有明顯差異或癌癥組織中表達水平較高,考慮到各個數據庫的數據來源存在差異或樣本數量及樣本人群有所不同可能導致這樣的結果,我們將對這種現(xiàn)象進行進一步的研究。對于不同pam50亞型,將luma/b乳腺癌人數作為參照比較高表達和低表達的人數發(fā)現(xiàn),tlr3、tlr6、tlr8、tlr9、rlr3、nlrp6、nlrc5、nod1、naip的高表達組和低表達組表現(xiàn)出了明顯的人數差異,這表明,表達量的差異與不同亞型之間有一定的相關性。同時我們還發(fā)現(xiàn),在tlrs的分析中,對于治療難度和惡性程度逐次增加的luma/b型、her2-enriched型和tnbc(三陰性乳腺癌)型來講,tlr3和tlr4的表達隨惡性程度的增加而降低,表現(xiàn)出了明顯的相關性。雖然tlrs在癌癥組織中表達普遍降低,但有些tlrs的表達卻并不遵循表達量越低惡性程度越高這樣的規(guī)律,比如,tlr1和tlr2反而在三陰性乳腺癌中表達量與正常組織沒有明顯差異,tlr6、tlr7整體比較與正常組織沒有明顯差異,但在tnbc組中表現(xiàn)出了明顯的上調。對于rlrs,rlr2的上調程度伴隨著明顯的惡性程度的加深。rlr3的在luma/b型乳腺癌中的表達明顯高于er-/pr-型乳腺癌及正常組織。當出現(xiàn)tp53突變的時候我們一般認為帶有tp53突變的乳腺癌惡性程度更高,通過分析我們發(fā)現(xiàn),tlr1、tlr2、tlr6、tlr8、tlr9、rlr2、nlrp7、nlrp10、nlrc4、nlrc5、nod1、nod2的表達量在突變組中明顯高于野生型組,而tlr3、tlr5、rlr3、nlrp6、nlrp12、naip的表達低于野生型組。對表達量高低不同的兩組進行生存分析后發(fā)現(xiàn),tlr4、tlr7、nlrp4、nlrp7的表達高低對病人的生存期有著明顯的影響,更高的tlr4/tlr7的表達意味著更差的預后,而nlrp4/nlrp7卻與此相反,更高的表達意味著更長的生存期更好的預后。其余的prrs沒有計算得到明顯的表達量與預后之間的明顯關系。通過對三類主要的天然免疫模式識別受體表達模式以及表達量與惡性程度的研究我們發(fā)現(xiàn),對于選定的這26種模式識別受體,大多在腫瘤組織、不同pam50分型、不同臨床分級、tp53狀態(tài)不同的樣本中有著不同的表達圖式,而這種上調或者下調的表達對于乳腺癌的發(fā)生發(fā)展及預后有著有所不同卻又重要的影響作用。tlr3、tlr9、rlr2、nlrp6、nlrp7、nod2的表達圖式與乳腺癌的臨床特征及預后有著較強的相關關系,這些發(fā)現(xiàn)可能有助于乳腺癌的發(fā)病機理和病情進展研究。本研究希望借助豐富的癌癥數據庫通過對大數據的處理,分析天然免疫模式識別受體的表達與乳腺癌發(fā)展及預后的關系,并希望探究模式識別受體表達與發(fā)揮作用的細胞因子之間的關系,以期未來通過對天然免疫模式識別受體的調控實現(xiàn)對乳腺癌治療一定的指導作用。
【關鍵詞】：TCGA 乳腺癌 天然免疫識別受體 基因表達
【學位授予單位】：山東師范大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R737.9
【目錄】：

• 中文摘要6-9
• Abstract9-12
• 第一章 綜述12-22
• 1.1 癌癥與乳腺癌概述12-13
• 1.2 模式識別受體（Pattern Recognition Receptors）13-19
• 1.2.1 TLRs（Toll-like receptors）14-16
• 1.2.2 RLRs（RIG-like receptors）16-17
• 1.2.3 NLRs（NOD-like receptors）17-19
• 1.3 細胞因子19-20
• 1.4 TCGA（The Cancer Genome Atlas）20-21
• 1.5 課題的研究意義21-22
• 第二章 實驗方法22-24
• 2.1 數據獲取22
• 2.2 統(tǒng)計分析22-24
• 第三章 基于TCGA數據庫的TLRs表達圖式研究24-32
• 3.1 TLRs在正常組織及癌癥組織中表達差異分析24-25
• 3.2 TLRs在不同PAM50分型中的表達分析25-28
• 3.3 TLRs在不同臨床階段的表達分析28-29
• 3.4 TLRs在TP53突變體中及野生型個體中的表達分析29-30
• 3.5 本章小結30-32
• 第四章 基于TCGA數據庫的RLRs表達圖式研究32-36
• 4.1 RLRs在正常組織及癌癥組織中表達差異分析32
• 4.2 RLRs在不同PAM50分型中的表達分析32-34
• 4.3 RLRs在不同臨床階段的表達分析34
• 4.4 RLRs在TP53突變體中及野生型個體中的表達分析34-35
• 4.5 本章小結35-36
• 第五章 基于TCGA數據庫的NLRs表達圖式研究36-46
• 5.1 NLRs在正常組織及癌癥組織中表達差異分析36-37
• 5.2 NLRs在不同PAM50分型中的表達分析37-41
• 5.3 NLRs在不同臨床階段的表達分析41-43
• 5.4 NLRs在TP53突變體中及野生型個體中的表達分析43
• 5.5 本章小結43-46
• 第六章 模式識別受體信號通路下游細胞因子表達變化分析46-57
• 6.1 細胞因子在不同樣本類型中mRMA表達量的比較46-47
• 6.2 細胞因子在不同PAM50亞型乳腺癌中mRMA表達量的比較分析47-49
• 6.3 TLR、RLR、NLR信號通路下游細胞因子的表達與TLRs、RLRs、NLRs表達之間相關性分析49-55
• 6.4 本章小結55-57
• 第七章 生存分析57-61
• 7.1 本章小結60-61
• 第八章 討論61-64
• 第九章 結論與展望64-65
• 9.1 結論64
• 9.2 展望64-65
• 參考文獻65-70
• 致謝70

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本文編號：823124