本文關(guān)鍵詞：來(lái)氟米特對(duì)腎癌細(xì)胞增殖和凋亡的影響

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【摘要】：背景：來(lái)氟米特(Leflunomide, LEF)為合成序號(hào)為HWA2486的異惡唑類(lèi)藥物,又名N-(4-三氟-甲苯)-5-甲基異嗯唑-4-咪唑羧酰胺,分子結(jié)構(gòu)為C12H9F3N2O2,分子量270.2。是一種以治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)為主的抗增殖活性免疫抑制劑。丙二酸次氮酰胺(A771726)是LEF在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮藥效的代謝產(chǎn)物。A771726可逆地抑制二氫乳氫酸脫氫酶(DHODH)的活性,DHODH失活將影響活化淋巴細(xì)胞的嘧啶合成過(guò)程。除此之外,A771726還會(huì)抑制NF-κB的激活,影響?zhàn)じ椒肿拥谋磉_(dá),例如細(xì)胞間粘附因子-1(ICAM-1)、血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP1)等。與某些抗腫瘤藥物機(jī)制類(lèi)似。我們推測(cè)LEF對(duì)腎癌細(xì)胞的增殖和凋亡可能具有一定的影響作用。研究?jī)?nèi)容：探究腎癌細(xì)胞用LEF處理后,其增殖和凋亡的變化情況。并深入分析LEF對(duì)腎癌細(xì)胞的作用機(jī)制。研究方法：腎癌細(xì)胞株786-0和Caki-2作為實(shí)驗(yàn)材料,用不同濃度的LEF(50、100、200gM)處理不同的時(shí)間(24、48、72 h),加0.1%的DMSO的組作為對(duì)照。1.LEF對(duì)腎癌細(xì)胞增殖的影響的檢測(cè)采用MTS實(shí)驗(yàn),EdU摻入實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞克隆形成實(shí)驗(yàn)。LEF對(duì)腎癌細(xì)胞內(nèi)相關(guān)周期蛋白的影響檢測(cè)采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞周期實(shí)驗(yàn)和蛋白印跡實(shí)驗(yàn)。2.LEF對(duì)腎癌細(xì)胞凋亡的影響檢測(cè)采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)細(xì)胞凋亡實(shí)驗(yàn),LEF對(duì)腎癌細(xì)胞內(nèi)相關(guān)凋亡蛋白的表達(dá)的影響的檢測(cè)采用蛋白印跡實(shí)驗(yàn),LEF對(duì)腎癌細(xì)胞自噬的影響的檢測(cè)采用質(zhì)粒轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)。3.蛋白印跡實(shí)驗(yàn),細(xì)胞免疫化學(xué)實(shí)驗(yàn)和實(shí)時(shí)熒光定量PCR實(shí)驗(yàn)分析LEF處理Caki-2細(xì)胞后,β-catenin, c-Myc, Wnt3a,Wnt1等的表達(dá),采用蛋白印跡實(shí)驗(yàn)和流式細(xì)胞技術(shù)檢測(cè)使用信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路制劑或改變信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路關(guān)鍵蛋白β-catenin的量后腎癌細(xì)胞對(duì)LEF敏感性的變化,采用基因芯片技術(shù)進(jìn)一步檢測(cè)和驗(yàn)證LEF對(duì)腎癌細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)基因表達(dá)的影響。研究結(jié)果：1.LEF對(duì)腎癌細(xì)胞增殖的影響MTS實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,不同濃度的LEF作用于Caki-2細(xì)胞和786-0細(xì)胞48 h后,細(xì)胞活力都劑量依賴(lài)性降低,但Caki-2細(xì)胞對(duì)LEF的作用更為敏感。LEF濃度≥100μM時(shí),細(xì)胞活力顯著降低,并且具有時(shí)間依賴(lài)性。Caki-2細(xì)胞用不同濃度的LEF處理48 h后,用EdU摻入法檢測(cè)DNA的合成,以檢測(cè)細(xì)胞的增殖活力,結(jié)果顯示,陽(yáng)性細(xì)胞的數(shù)量以劑量依賴(lài)的方式顯著減少。細(xì)胞克隆形成實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步顯示,在藥物處理過(guò)程中,LEF濃度超過(guò)50μM時(shí)幾乎完全抑制細(xì)胞克隆的形成。LEF處理后,細(xì)胞內(nèi)周期相關(guān)蛋白CyclinA, CyclinD1和CDK2表達(dá)下降,而作為CDK的抑制因子,p21蛋白表達(dá)增加,Caki-2細(xì)胞發(fā)生S期細(xì)胞周期阻滯。2.LEF引發(fā)腎癌細(xì)胞凋亡和自噬LEF能夠介導(dǎo)腎癌細(xì)胞發(fā)生凋亡,在200μM的濃度下,凋亡最顯著,此時(shí)PARP-1和Caspase-3出現(xiàn)了剪切片段。Bcl-2和APE/REF-1這些抗凋亡蛋白的表達(dá)降低,而另一抗凋亡蛋白Bcl-xl的表達(dá)在藥物處理后幾乎不受影響,同時(shí)Bax作為促凋亡蛋白表達(dá)增加。此外,轉(zhuǎn)染LC3-GFP質(zhì)粒的Caki-2細(xì)胞經(jīng)LEF處理后,原本彌漫的LC3-GFP在細(xì)胞質(zhì)中成簇積累,呈現(xiàn)斑塊狀。表明細(xì)胞發(fā)生了自噬。在50μM的LEF組雖然不能觀察到明顯的細(xì)胞凋亡現(xiàn)象,卻能觀察到明顯的自噬現(xiàn)象。蛋白印跡實(shí)驗(yàn)也檢測(cè)到P62蛋白隨LEF濃度增加而減少以及表達(dá)升高的自噬蛋白LC3-Ⅱ。3.LEF對(duì)腎癌細(xì)胞作用機(jī)制的研究結(jié)果(1)高濃度LEF影響Caki-2細(xì)胞內(nèi)β-catenin的表達(dá)水平。這種影響主要表現(xiàn)為改變P-catenin蛋白的量,而不是其在mRNA水平上的表達(dá)。β-catenin基因下游的一個(gè)癌基因c-Myc,不但在蛋白水平上表達(dá)減少,在mRNA水平上表達(dá)也顯著下調(diào)。除此之外,LEF處理Caki-2細(xì)胞一定的時(shí)間后,可以看到細(xì)胞內(nèi)的β-catenin蛋白出核,并且在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)呈現(xiàn)濃聚點(diǎn)狀分布。以上這些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)充分表明了LEF可以在腎癌細(xì)胞內(nèi)抑制經(jīng)典Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化。(2)LEF與蛋白質(zhì)合成抑制劑環(huán)己酰亞胺(CHX)共同處理加強(qiáng)了Caki-2細(xì)胞內(nèi)β-catenin蛋白的降解程度,泛素化抑制劑MG-132與LEF共處理Caki-2細(xì)胞,能夠反轉(zhuǎn)LEF對(duì)β-catenin蛋白表達(dá)的抑制作用,但自噬抑制劑HCQ卻不能。說(shuō)明在LEF處理后蛋白降解作用使Caki-2細(xì)胞內(nèi)β-catenin蛋白數(shù)量降低。蛋白印跡實(shí)驗(yàn)表明,100μM和200μM的LEF處理有效地抑制了Caki-2細(xì)胞內(nèi)AKT激酶的磷酸化。因此,LEF誘導(dǎo)β-catenin蛋白的降解可歸因于AKT激酶的磷酸化被抑制。(3)LEF處理后Caki-2細(xì)胞內(nèi)Wnt3a表達(dá)升高。Wnt1表達(dá)略有下降,Wnt5a表達(dá)基本不發(fā)生變化。Wnt信號(hào)的分泌抑制劑IWP-2與LEF聯(lián)合處理Caki-2細(xì)胞能夠增強(qiáng)LEF對(duì)細(xì)胞的毒性作用,即LEF和IWP-2共同處理極大地提高了Caki-2細(xì)胞的凋亡水平。LEF單獨(dú)處理時(shí),Caki-2細(xì)胞內(nèi)相關(guān)蛋白β-catenin, c-Myc和CyclinD1的表達(dá)下降程度沒(méi)有聯(lián)合加藥時(shí)大。所以,細(xì)胞可能在LEF處理后上調(diào)Wnt3a的表達(dá)來(lái)減少藥物的毒性作用,即過(guò)表達(dá)Wnt3a來(lái)抗衡細(xì)胞的抑增殖和促凋亡作用。(4)基因芯片結(jié)果顯示,100μM的LEF處理48 h以后,Caki-2細(xì)胞內(nèi)Wnt受體FZD10的表達(dá)降低超過(guò)800倍,Fzdl和Fzd2的mRNA水平也有所降低。結(jié)論：LEF處理后,腎癌細(xì)胞生長(zhǎng)變緩慢,同時(shí)發(fā)生了自噬和細(xì)胞凋亡,表現(xiàn)出了LEF對(duì)腎癌細(xì)胞的毒性作用。LEF之所以能夠抑制腎癌細(xì)胞的生長(zhǎng),促進(jìn)細(xì)胞的凋亡,可能是因?yàn)槟I癌細(xì)胞內(nèi)的經(jīng)典Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑被抑制了。高濃度LEF處理組細(xì)胞內(nèi)β-catenin蛋白從細(xì)胞核出來(lái),點(diǎn)狀聚集在細(xì)胞質(zhì)中,LEF抑制AKT激酶的磷酸化而使β-catenin蛋白水解,抑制經(jīng)典Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活,LEF通過(guò)影響β-catenin的穩(wěn)定性及其定位的變化,使細(xì)胞周期相關(guān)蛋白、Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受體蛋白FZD10,FZD2表達(dá)下降。但同時(shí),高濃度的LEF又上調(diào)Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的配體Wnt3a在mRNA上的表達(dá)水平以抵抗LEF的抗增殖和促凋亡效應(yīng)。高濃度的LEF可以通過(guò)抑制經(jīng)典Wnt/β-catenin信號(hào)通路的活化,降低細(xì)胞活力,促進(jìn)細(xì)胞發(fā)生凋亡。因此,LEF可能對(duì)腎癌有潛在的治療作用。
【關(guān)鍵詞】：Leflunomide 腎癌細(xì)胞 增殖 凋亡
【學(xué)位授予單位】：浙江師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R737.11
【目錄】：

• 中文摘要4-8
• ABSTRACT8-15
• 縮略語(yǔ)及中英文對(duì)照15-16
• 綜述 Wnt信號(hào)通路與腫瘤的關(guān)系16-24
• 1 Wnt信號(hào)途徑16-18
• 1.1 Wnt信號(hào)通路主要成員16-17
• 1.2 Wnt信號(hào)通路主要活化方式17-18
• 1.2.1 Wnt經(jīng)典通路17
• 1.2.2 Wnt非經(jīng)典通路17-18
• 2 Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和癌癥的關(guān)系18-21
• 3 Wnt3a在癌細(xì)胞中的表達(dá)21
• 4 Wnt3a抑制或促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)21-22
• 5 Wnt3a在體內(nèi)影響腫瘤的生長(zhǎng)22
• 6 Wnt3a在癌癥的作用22-23
• 6.1 Wnt3a調(diào)節(jié)癌癥內(nèi)基因表達(dá)22-23
• 6.2 Wnt3a由基因/蛋白調(diào)節(jié)23
• 7 展望23-24
• 1 背景24-26
• 2 實(shí)驗(yàn)材料26-29
• 2.1 細(xì)胞株26
• 2.2 質(zhì)粒26
• 2.3 主要藥物、試劑及材料26-28
• 2.4 儀器與設(shè)備28-29
• 3 實(shí)驗(yàn)方法29-41
• 3.1 細(xì)胞培養(yǎng)與傳代29-30
• 3.2 細(xì)胞的活力測(cè)定實(shí)驗(yàn)(MTS法)30
• 3.3 Edu摻入實(shí)驗(yàn)(EdU incorporation assay)30-31
• 3.4 細(xì)胞克隆形成實(shí)驗(yàn)(Colony formation assay)31-32
• 3.5 流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞周期(Flow cytometry analysis)32
• 3.6 流式細(xì)胞術(shù)(Flow cytometry,FCM)檢測(cè)細(xì)胞凋亡32-33
• 3.7 實(shí)時(shí)熒光定量PCR(Real-Time PCR)33-35
• 3.8 蛋白免疫印跡(Western blot)35-37
• 3.9 細(xì)胞免疫熒光(Immunofluorescence)37-39
• 3.10 轉(zhuǎn)染(DNA interfection)39
• 3.11 基因芯片(Gene Expression Microarray)39
• 3.12 質(zhì)粒擴(kuò)增39-40
• 3.13 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析40-41
• 4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果41-54
• 4.1 LEF對(duì)腎癌細(xì)胞的增殖抑制作用41-45
• 4.2 LEF對(duì)腎癌細(xì)胞凋亡和自噬的影響45-47
• 4.3 LEF對(duì)腎癌細(xì)胞作用機(jī)制的研究47-54
• 4.3.1 LEF抑制經(jīng)典Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路47-49
• 4.3.2 LEF通過(guò)抑制AKT的磷酸化誘導(dǎo)β-catenin蛋白的降解49-51
• 4.3.3 LEF上調(diào)Wnt3a維持經(jīng)典Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑51-53
• 4.3.4 LEF下調(diào)Fzd10表達(dá)53-54
• 5 討論54-56
• 6 結(jié)論56-57
• 參考文獻(xiàn)57-67
• 致謝67-68
• 攻讀學(xué)位論文期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文目錄68-70

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10 陳馨;α干擾素對(duì)腎癌細(xì)胞生長(zhǎng)影響的體外研究[D];浙江大學(xué);2008年

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本文編號(hào)：814520