本文關(guān)鍵詞：手霉素增強(qiáng)白血病干細(xì)胞被NK細(xì)胞殺傷的敏感性

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【摘要】：背景與目的急性髓系白血病(acute myeloid leukaemia,AML)是一類惡性克隆性異質(zhì)性疾病,具有病情兇險(xiǎn),病死率高,易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)。大量的研究表明患者體內(nèi)殘留的白血病干細(xì)胞(leukemia stem cell, LSC)是白血病耐藥和復(fù)發(fā)的根源,因此清除LSC成為根治AML的關(guān)鍵。目前關(guān)于LSC的來源仍沒有明確的結(jié)論,但比較公認(rèn)的說法是LSC源自于HSC的基因突變。近年來,AML的治療已取得較大進(jìn)步,其治療方法主要是化療和異基因造血干細(xì)胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT),但有大量患者仍然會(huì)復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)的原因主要是LSC對(duì)常規(guī)化療藥物耐藥,殘留的LSC具有自我更新、增殖及分化功能,產(chǎn)生白血病細(xì)胞,從而導(dǎo)致AML患者復(fù)發(fā)。Allo-HSCT是治愈AML的重要方法,同種異體反應(yīng)性NK細(xì)胞(allo-NK)在移植物抗白血病效應(yīng)中起關(guān)鍵作用,但具有藥物抵抗和allo-NK細(xì)胞抵抗的LSC導(dǎo)致的移植后復(fù)發(fā)仍是AML治療的難點(diǎn),因此研究NK細(xì)胞對(duì)LSC的免疫作用對(duì)治療AML具有重要的作用。Allo-NK細(xì)胞作為固有免疫系統(tǒng)的重要成分,具有識(shí)別正常和異常組織細(xì)胞的能力,其表面表達(dá)活化性受體(KAR)和抑制性受體(KIR),一般情況下,正常組織細(xì)胞上殺傷細(xì)胞抑制性信號(hào)占主導(dǎo)地位,故NK細(xì)胞不會(huì)殺傷正常組織,避免了自身免疫性疾病的發(fā)生,然而腫瘤細(xì)胞由于失去KIR的抑制作用,使活化性受體KAR占主導(dǎo)地位,活化性受體DNAM-1和NKG2D與腫瘤細(xì)胞表面免疫激活物(配體)結(jié)合后,激活NK細(xì)胞,一方面,NK細(xì)胞分泌穿孔素和顆粒酶等直接使腫瘤細(xì)胞溶解破壞,另一方面,NK細(xì)胞表達(dá)的TRAIL和FasL能夠與腫瘤細(xì)胞表面死亡受體DR4/5和Fas結(jié)合,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞通過外源性凋亡途徑凋亡。其中,活化性受體NKG2D與其配體MHC樣分子(MHC class Ⅰ chain related A and B,MICA/B)、UL16結(jié)合蛋白家族成員(UL16-binding protein 1-3,ULBP1-3),構(gòu)成抗腫瘤免疫監(jiān)視的重要信號(hào)途徑。allo-NK細(xì)胞對(duì)白血病細(xì)胞的殺傷活性受NKG2D配體表達(dá)水平的影響。白血病細(xì)胞通過不表達(dá)或低表達(dá)NKG2D配體逃逸機(jī)體的免疫監(jiān)視,我們前期研究也發(fā)現(xiàn)LSC低表達(dá)NKG2D配體,LSC可能通過改變NK細(xì)胞受體的配體表達(dá)水平逃避免疫活性細(xì)胞的識(shí)別從而逃逸機(jī)體的免疫監(jiān)視。因此,有可能通過調(diào)節(jié)免疫激活物在LSC的表達(dá)增強(qiáng)免疫細(xì)胞的抗腫瘤作用,這對(duì)清除LSC有重要的意義。研究表明,LSC存在多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)異常激活,其中RAS信號(hào)通路在凋亡抵抗及逃逸免疫治療中起重要作用。RAS是ras原癌基因的蛋白產(chǎn)物。細(xì)胞漿前體形式的RAS須經(jīng)法尼基化修飾才能定位于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè),從而傳導(dǎo)酪氨酸激酶的有絲分裂信號(hào)。RAS信號(hào)通路不但可通過激活PI3K/AKT促使LSC抵抗凋亡,也可能促使LSC下調(diào)NKG2D配體表達(dá)抵抗NK細(xì)胞的殺傷逃逸免疫治療。有研究發(fā)現(xiàn)激活ras基因及DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的活性與NKG2D表達(dá)降低相關(guān)。手霉素(Manumycin)具有抑制法尼基轉(zhuǎn)移酶的作用,其治療腫瘤是基于RAS癌基因及相關(guān)信號(hào)通路的研究。手霉素酰胺側(cè)鏈與法尼基焦磷酸酯的異戊二烯基團(tuán)類似,與法尼基焦磷酸酯競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合法尼基轉(zhuǎn)移酶,可以阻斷RAS相關(guān)的促有絲分裂作用,從而能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡,因此我們?cè)O(shè)想手霉素與免疫調(diào)節(jié)作用相關(guān),通過測(cè)定手霉素處理前后LSC細(xì)胞活性變化、手霉素對(duì)LSC被NK細(xì)胞殺傷敏感性的影響、對(duì)NK細(xì)胞誘導(dǎo)LSC凋亡的影響以及檢測(cè)手霉素對(duì)LSC表達(dá)免疫激活物(NKG2DL)及相關(guān)凋亡蛋白的影響,探討手霉素免疫增敏的作用及機(jī)制。方法第一章手霉素增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)LSC的殺傷及凋亡1.CD34+CD38-LSC的分選及純度檢測(cè)；分離純化allo-NK細(xì)胞；CCK-8實(shí)驗(yàn)方法檢測(cè)不同濃度手霉素對(duì)LSC的細(xì)胞毒性；LDH法檢測(cè)NK細(xì)胞(NK-92細(xì)胞及allo-NK細(xì)胞)對(duì)LSC的殺傷作用；流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)allo-NK細(xì)胞誘導(dǎo)LSC凋亡。2.實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用SPSS20.0軟件進(jìn)行分析,以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(X±s)表示。兩組比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行分析,多組比較采用單因素方差分析進(jìn)行分析,不同效靶比間NK-92/allo-NK細(xì)胞的殺傷活性比較采用析因設(shè)計(jì)方差分析進(jìn)行分析；P0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。第二章手霉素增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)LSC的殺傷及凋亡相關(guān)機(jī)制1.流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)手霉素干預(yù)前后LSC及陽性對(duì)照K562細(xì)胞表面NKG2D配體MICA/B和ULBP1-3的表達(dá)；Western-blot法檢測(cè)手霉素對(duì)LSC內(nèi)源性及外源性凋亡途徑關(guān)鍵蛋白分子的影響；2.實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行分析,以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(X±s)表示。K562細(xì)胞與LSC表面NKG2D配體表達(dá)、手霉素處理前后LSC細(xì)胞表面NKG2D配體表達(dá)均采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；P0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果第一章手霉素增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)LSC的殺傷及凋亡1.CD34+CD38-LSC的分選及純度檢測(cè)采用免疫磁珠分選(負(fù)選)方法從KGla細(xì)胞株中分選CD34+CD38-LSC細(xì)胞,流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)分選細(xì)胞表面CD34+CD38-抗原表達(dá)率為99.98%。2.分離純化allo-NK細(xì)胞的形態(tài)健康志愿者外周血分離出的PBMC,經(jīng)Human rlL-2、Human rIL-15誘導(dǎo)刺激的第二天即開始分裂增殖,細(xì)胞生長(zhǎng)較快,allo-NK細(xì)胞體積較小,圓形透亮,呈團(tuán)簇狀生長(zhǎng)。3.手霉素對(duì)LSC的毒性不同濃度的手霉素處理LSC 24 h后,發(fā)現(xiàn)手霉素對(duì)于LSC具有細(xì)胞毒性,且毒性呈劑量依賴性,隨著手霉素濃度的升高,對(duì)LSC的生存抑制作用越強(qiáng)。當(dāng)手霉素濃度達(dá)到4umol/1時(shí),LSC達(dá)到半數(shù)抑制,即IC50為4umol/l。4.手霉素對(duì)NK細(xì)胞殺傷LSC的影響LDH法檢測(cè)結(jié)果顯示,與對(duì)NK-92細(xì)胞殺傷敏感的K562細(xì)胞相比,LSC對(duì)NK-92細(xì)胞的殺傷敏感性低,在效靶比為5：1、10：1、20：1時(shí),NK-92細(xì)胞株對(duì)K562細(xì)胞和LSC的殺傷率分別為：(47.00±4.31% Vs24.08±1.23%、53.58±3.09% Vs27.91±2.11%、67.97±3.09% Vs 34.8±4.12%),兩組細(xì)胞在不同效靶比間的被殺傷率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=4.055,P0.05)。同樣地,與對(duì)allo-NK細(xì)胞殺傷敏感的K562細(xì)胞相比,LSC對(duì)allo-NK細(xì)胞的殺傷敏感性也較低,在效靶比為5：1、10：1、20：1時(shí)allo-NK細(xì)胞對(duì)K562細(xì)胞和LSC的殺傷率分別為： (43.38±1.83% Vs24.05±3.61%、66.80±1.58% Vs28.40±3.24%、73.99±4.17% Vs35.07±2.58%),兩組細(xì)胞在不同效靶比間的被殺傷率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=20.947,P0.05)。手霉素4umol/1處理LSC 24 h后,LSC被NK-92細(xì)胞的殺傷敏感性明顯增強(qiáng),且隨著效靶比的增加而增強(qiáng),在效靶比為5：1、10：1、20：1時(shí)分別為(47.53±3.35% Vs24.08±1.23%、62.78±2.70% Vs27.91±2.11%、72.65±3.38% Vs34.89±4.12%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=9.704,P0.05); LSC被allo-NK細(xì)胞的殺傷敏感性也明顯增強(qiáng),且隨著效靶比的增加而增強(qiáng),在效靶比為5：1、10：1、20：1時(shí)分別為(71.51±2.94% Vs24.05±3.61%、89.47±1.07% Vs28.40±3.24%、93.47±0.90%Vs 35.07±2.58%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=11.456,P0.05)。5.手霉素增強(qiáng)allo-NK細(xì)胞誘導(dǎo)LSC凋亡流式檢測(cè)結(jié)果顯示,手霉素處理組相比于對(duì)照組而言,凋亡率升高,8.16±0.36%Vs 1.19±0.37%,兩組細(xì)胞凋亡率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。在效靶比為10：1時(shí)allo-NK細(xì)胞誘導(dǎo)LSC的凋亡率為4.13±0.33%,而手霉素4umol/1處理LSC 24 h后,allo-NK細(xì)胞誘導(dǎo)LSC的凋亡率是11.38±0.47%,明顯增高,比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),表明手霉素可增強(qiáng)allo-NK細(xì)胞誘導(dǎo)LSC的凋亡。第二章手霉素增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)LSC的殺傷及凋亡相關(guān)機(jī)制1.手霉素上調(diào)LSC表面NKG2D配體表達(dá)LSC表面NKG2D配體MICA/B、ULBP1、ULBP2、ULBP3的表達(dá)明顯低于對(duì)NK細(xì)胞敏感的K562細(xì)胞,比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),提示LSC對(duì)NK細(xì)胞殺傷不敏感可能與NKG2D配體低表達(dá)有關(guān),手霉素可能通過上調(diào)NKG2D配體增強(qiáng)NK細(xì)胞殺傷LSC。結(jié)果顯示手霉素4 umol/1處理LSC 24 h后,LSC表面NKG2D配體的表達(dá)增加,MICA/B、ULBP1、ULBP2、ULBP3分別為(8.38±0.12% Vs0.62±0.26%、12.94±3.16% Vs0.33±0.15%、9.24±0.96%Vs0.83±0.15%、43.03±2.65% Vs0.66±0.44%),比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),表明手霉素可上調(diào)LSC表面NKG2D配體的表達(dá)。2.手霉素對(duì)LSC凋亡途徑相關(guān)蛋白的影響手霉素干預(yù)LSC Oh,6h,12h,18h,24h后,提取蛋白,測(cè)定蛋白濃度,免疫印跡法檢測(cè)內(nèi)外源性凋亡途徑關(guān)鍵分子的變化。結(jié)果顯示：外源性凋亡途徑中,Fas隨干預(yù)時(shí)間的延長(zhǎng)而逐漸表達(dá)增加,pro-caspase8逐漸減少,說明手霉素能夠上調(diào)Fas蛋白表達(dá),活化pro-caspase8,促進(jìn)LSC外源性凋亡途徑；線粒體凋亡途徑中,pro-caspase9和pro-caspase3逐漸減少,pro-PARP在18h左右開始明顯減少,蛋白表達(dá)降低,說明手霉素可能影響LSC內(nèi)源性凋亡途徑即線粒體途徑；Bcl-2家族關(guān)鍵蛋白的變化：抑凋亡蛋白Bcl-xl和Bcl-2隨時(shí)間延長(zhǎng)都逐漸減少,促凋亡蛋白Bax隨時(shí)間變化沒有改變。結(jié)論1.手霉素對(duì)LSC具有細(xì)胞毒作用；2.LSC對(duì)NK-92細(xì)胞及allo-NK細(xì)胞抵抗,手霉素可增強(qiáng)LSC被NK-92細(xì)胞及allo-NK細(xì)胞的殺傷敏感性；3.手霉素可上調(diào)LSC表面NKG2D配體的表達(dá)增強(qiáng)LSC被NK-92細(xì)胞及allo-NK細(xì)胞殺傷的敏感性；4.手霉素增強(qiáng)LSC被NK-92細(xì)胞及allo-NK細(xì)胞殺傷的敏感性可能與其上調(diào)外源性凋亡通路關(guān)鍵分子Fas和下調(diào)Bcl-xl和Bcl-2,激活線粒體凋亡途徑有關(guān)。
【關(guān)鍵詞】：手霉素 白血病干細(xì)胞 NK-92細(xì)胞 allo-NK細(xì)胞 NKG2D配體
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R733.71
【目錄】：

• 摘要3-9
• ABSTRACT9-17
• 前言17-24
• 第一章 手霉素增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)LSC的殺傷及凋亡24-47
• 1.1 實(shí)驗(yàn)材料25-27
• 1.2 實(shí)驗(yàn)方法27-34
• 1.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果34-40
• 1.4 討論40-47
• 第二章 手霉素增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)LSC的殺傷及凋亡相關(guān)機(jī)制47-64
• 2.1 實(shí)驗(yàn)材料47-51
• 2.2 實(shí)驗(yàn)方法51-55
• 2.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果55-59
• 2.4 討論59-64
• 全文總結(jié)64-65
• 參考文獻(xiàn)65-73
• 英文縮略詞73-75
• 在讀期間發(fā)表論文75-76
• 致謝76-77

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3 宋楊;抗CD25單抗對(duì)腎移植患者調(diào)節(jié)性T細(xì)胞生存和功能改變影響的研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

4 羅忠光;CRL E3泛素連接酶靶向新藥MLN4924在體內(nèi)外殺傷肝癌細(xì)胞的作用及機(jī)制研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

5 肖林林;巨噬細(xì)胞對(duì)血管細(xì)胞的輻射旁效應(yīng)及其分子機(jī)制研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

6 張峰;戊型肝炎病毒基因4型在PLC/PRF/5細(xì)胞中的培養(yǎng)及其特征研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2014年

7 陳鳳華;Tat-SmacN7融合肽對(duì)腫瘤細(xì)胞輻射增敏作用的研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2013年

8 虞志新;Th17/Treg失衡及其與中性粒細(xì)胞相互影響在ARDS發(fā)病中的作用和機(jī)制研究[D];江蘇大學(xué);2015年

9 黃凌燕;STK33基因在下咽鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2015年

10 袁媛;let-7c介導(dǎo)c-Myc基因調(diào)控逆轉(zhuǎn)肝癌細(xì)胞多藥耐藥的機(jī)制研究[D];蘭州大學(xué);2015年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 王帥帥;Marc-145細(xì)胞中豬繁殖與呼吸綜合癥病毒粒子與胞外體的分離與鑒定[D];山西農(nóng)業(yè)大學(xué);2015年

2 杜文娟;NK-lysin通過Wnt/β-catenin信號(hào)通路抑制肝癌細(xì)胞侵襲與轉(zhuǎn)移的研究[D];山西農(nóng)業(yè)大學(xué);2015年

3 張曉嬌;天然抗氧化劑對(duì)乳腺癌MCF-7/ADM細(xì)胞的耐藥逆轉(zhuǎn)作用及機(jī)制研究[D];河北聯(lián)合大學(xué);2014年

4 呂超紹;重組人干擾素γ(rhIFN-γ)對(duì)白血病K562細(xì)胞免疫逃逸的影響[D];昆明理工大學(xué);2015年

5 汪建陽;Ang-(1-7)通過G蛋白偶聯(lián)受體Mas對(duì)人肝癌HepG2細(xì)胞的影響研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2015年

6 任志濤;小檗堿對(duì)TGF-β1誘導(dǎo)A549細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和MRC-5細(xì)胞轉(zhuǎn)分化及細(xì)胞信號(hào)通路相關(guān)蛋白的影響[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

7 楊曉姍;重組人p66Shc腺病毒和賴氨藤黃酸鹽對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用及機(jī)制[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

8 萬愛英;大分割照射生物效應(yīng)實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)與LQ公式計(jì)算數(shù)據(jù)的比較研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

9 邢曉萌;白藜蘆醇對(duì)肺癌A549細(xì)胞的放射增敏作用及其機(jī)制研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

10 曹曰針;胞外泛素對(duì)Treg細(xì)胞免疫抑制活性的影響[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

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本文編號(hào)：799253