本文關(guān)鍵詞：SP1、KLF4和P21在卵巢漿液性腺癌中的表達(dá)及意義的研究

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【摘要】：背景:卵巢惡性腫瘤病死率高、預(yù)后差,嚴(yán)重威脅了女性的生命和健康。其中上皮性惡性腫瘤占85%~90%,卵巢漿液性癌是卵巢上皮性惡性腫瘤中最常見(jiàn)的一種,其預(yù)后與臨床期別、病理類型、細(xì)胞分化程度、術(shù)后殘存癌灶的大小及腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性有關(guān)。卵巢上皮性癌的發(fā)病學(xué)說(shuō)——二元論,已被廣泛接受及認(rèn)可,根據(jù)卵巢癌二元論學(xué)說(shuō),將漿液性卵巢癌分為I型和II型。I型卵巢癌分化程度高,惡性程度低,主要是來(lái)自卵巢交界性腫瘤和子宮內(nèi)膜異位,鏡下常見(jiàn)良性-交界性-癌的過(guò)渡,主要包括:低級(jí)別漿液性癌、低級(jí)別子宮內(nèi)膜癌、透明細(xì)胞癌及黏液性癌等。II型卵巢癌,分化程度低,惡性程度高,多來(lái)源于輸卵管上皮,易于早期轉(zhuǎn)移,主要包括:高級(jí)別漿液性癌、低分化子宮內(nèi)膜樣癌、未分化癌及癌肉瘤等。因?yàn)槁殉舶┑脑缙谠\斷對(duì)其預(yù)后很關(guān)鍵,所以目前找到特異的診斷指標(biāo)或有效的治療方案是治療卵巢癌的首要任務(wù)。轉(zhuǎn)錄因子是一種具有特殊結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)分子,能夠行使調(diào)控基因表達(dá)的功能。SPl/Krüppel樣轉(zhuǎn)錄因子(Spl-like and Krüppel-like transcription factors,SP1/KLFs)參與了細(xì)胞的增殖與分化。SP1是第一個(gè)被克隆的Sp/KLF家族中的轉(zhuǎn)錄因子,在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中廣泛表達(dá),目前關(guān)于SP1的研究已經(jīng)有很多,SP1已作為促癌蛋白被大家所熟知,但其在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的作用還未完全清楚,它在漿液性卵巢癌中的表達(dá)情況還有待進(jìn)一步研究。Krüppex樣鋅指轉(zhuǎn)錄因子(Krüppel-like transcription factors,KLFs)是SPl/Kruppel樣轉(zhuǎn)錄因子家族中的一個(gè)亞家族,KLFs對(duì)不同基因啟動(dòng)子的GT盒具有不同的親和力,因此KLFs因子在不同組織中既可作為轉(zhuǎn)錄激活因子,也可作為轉(zhuǎn)錄抑制子。KLFs在細(xì)胞增殖、分化、調(diào)亡中起重要作用。KLF4在人類組織中廣泛表達(dá),其與SP1在鋅指的C-端具有高度同源性,已有研究證實(shí)SP1與KLF4在胰腺癌、胃癌中的表達(dá)呈負(fù)相關(guān),在多數(shù)腫瘤細(xì)胞中KLF4為抑癌基因,例如宮頸癌,肝癌,皮膚癌等,而在乳腺癌,口腔癌中是癌基因,但其在卵巢癌中的作用還不清楚。P21是P53基因下游靶基因的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物,是CDKIs(細(xì)胞周期素依賴性激酶抑制蛋白)家庭中第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的,P21的低表達(dá)與許多腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。SP1為P21轉(zhuǎn)錄所必需,SP1對(duì)P21的調(diào)控很可能與c-Myc有關(guān),從而促進(jìn)細(xì)胞增殖。目前關(guān)于P21在卵巢癌中的作用還不十分清楚,有研究表明其作為抑癌基因發(fā)揮作用。本文主要通過(guò)研究三者在卵巢不同級(jí)別漿液性腺癌中的表達(dá)情況,進(jìn)一步研究卵巢漿液性癌二元論學(xué)說(shuō),尋找卵巢癌診斷及預(yù)后評(píng)估指標(biāo),為卵巢癌的早期診斷和治療提供更好的理論依據(jù),以提高不同級(jí)別卵巢癌患者的生存率。目的:研究SP1、KLF4和P21在卵巢高級(jí)別漿液性腺癌、低級(jí)別漿液性腺癌、正常輸卵管及正常卵巢組織中的表達(dá)情況,分析SP1、KLF4和P21的表達(dá)與卵巢癌的病理分級(jí)、手術(shù)病理分期及預(yù)后的關(guān)系。分析SP1與KLF4、P21蛋白表達(dá)的相關(guān)性,進(jìn)一步探討SP1、KLF4和P21在卵巢漿液性腺癌的發(fā)生、發(fā)展中所發(fā)揮的作用。研究方法:收集2006年1月至2011年1月河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院婦產(chǎn)科進(jìn)行手術(shù)治療的臨床資料完整的、病理證實(shí)的卵巢漿液性腺癌標(biāo)本65例,其中高級(jí)別42例,低級(jí)別23例,另取正常輸卵管組織15例、正常卵巢組織11例作為對(duì)照,根據(jù)二元論,低級(jí)別腺癌選擇正常卵巢作對(duì)照,高級(jí)別腺癌起源于輸卵管,選擇輸卵管上皮做對(duì)照。采用免疫組織化學(xué)(S-P法)檢測(cè)卵巢漿液性腺癌中SP1、KLF4和P21蛋白的表達(dá)情況。實(shí)驗(yàn)過(guò)程嚴(yán)格按照免疫組化(S-P法)檢測(cè)試劑盒操作步驟進(jìn)行,陽(yáng)性對(duì)照選擇已知的陽(yáng)性病理切片,陰性對(duì)照選擇磷酸鹽緩沖液(PBS)代替一抗。對(duì)44例具有完整隨訪記錄的卵巢漿液性腺癌患者進(jìn)行隨訪,其中低級(jí)別漿液性腺癌患者13例,高級(jí)別漿液性腺癌患者31例。運(yùn)用統(tǒng)計(jì)分析計(jì)算3年及5年生存率,分析SP1、KLF4和P21蛋白的表達(dá)以及手術(shù)病理分期、病理分級(jí)、術(shù)后化療方式、術(shù)后殘余癌灶大小與患者預(yù)后的關(guān)系。統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件,計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)采用X2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法,SP1、KLF4和P21三個(gè)指標(biāo)之間的相關(guān)性分析采用Spearman等級(jí)相關(guān)。結(jié)果以P0.05為有顯著性差異。結(jié)果:1卵巢低級(jí)別腺癌中SP1、KLF4和P21蛋白表達(dá)情況1.1 SP1蛋白表達(dá)結(jié)果在正常卵巢組織、低級(jí)別腺癌中,SP1蛋白表達(dá)的強(qiáng)陽(yáng)性率分別為9.1%和65.2%,統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示:低級(jí)別腺癌組SP1蛋白表達(dá)的強(qiáng)陽(yáng)性率明顯高于正常卵巢組,兩者比較有顯著差異(P0.05)。1.2 KLF4蛋白表達(dá)的結(jié)果在正常卵巢組織、低級(jí)別腺癌中,KLF4蛋白表達(dá)的強(qiáng)陽(yáng)性率分別為72.7%和34.8%,統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示:低級(jí)別腺癌組KLF4蛋白表達(dá)的強(qiáng)陽(yáng)性率明顯低于正常卵巢組,兩者比較有顯著差異(P0.05)。1.3 P21蛋白表達(dá)的結(jié)果在正常卵巢組織、低級(jí)別腺癌中,P21蛋白表達(dá)的強(qiáng)陽(yáng)性率分別為72.7%和26.1%,統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示:低級(jí)別腺癌組P21蛋白表達(dá)的強(qiáng)陽(yáng)性率明顯低于正常卵巢組,兩者比較有顯著差異(P0.05)。2卵巢高級(jí)別腺癌中SP1、KLF4和P21蛋白表達(dá)情況2.1 SP1蛋白表達(dá)結(jié)果在正常輸卵管組織、卵巢高級(jí)別漿液性腺癌中,SP1表達(dá)的強(qiáng)陽(yáng)性率分別為6.7%和73.8%,統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示:高級(jí)別腺癌組SP1蛋白表達(dá)的強(qiáng)陽(yáng)性率明顯高于正常輸卵管組,兩者比較有顯著差異(P0.05)。2.2 KLF4蛋白表達(dá)結(jié)果在正常輸卵管組織、卵巢高級(jí)別漿液性腺癌中,KLF4表達(dá)的強(qiáng)陽(yáng)性率分別為86.7%和16.7%,統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示:高級(jí)別腺癌組KLF4蛋白表達(dá)的強(qiáng)陽(yáng)性率明顯低于正常輸卵管組,兩者比較有顯著差異(P0.05)。2.3 P21蛋白表達(dá)結(jié)果在正常輸卵管組織、卵巢高級(jí)別漿液性腺癌中,P21蛋白表達(dá)的強(qiáng)陽(yáng)性率分別為66.7%和11.9%,統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示:高級(jí)別腺癌組P21蛋白表達(dá)的強(qiáng)陽(yáng)性率明顯低于正常輸卵管組,兩者比較有顯著差異(P0.05)。3卵巢不同級(jí)別漿液性腺癌中SP1、KLF4和P21蛋白表達(dá)的比較3.1卵巢不同級(jí)別漿液性腺癌中SP1蛋白表達(dá)情況卵巢低級(jí)別腺癌組和高級(jí)別腺癌組,SP1蛋白的強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)率分別為65.2%和73.8%,統(tǒng)計(jì)分析表明,低級(jí)別組和高級(jí)別組中SP1蛋白的強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)率無(wú)顯著差異。(P0.05)3.2卵巢不同級(jí)別漿液性腺癌中KLF4蛋白表達(dá)情況卵巢低級(jí)別腺癌組和高級(jí)別腺癌組,KLF4蛋白的強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)率分別為34.8%和16.7%,統(tǒng)計(jì)分析表明,低級(jí)別組和高級(jí)別組中KLF4蛋白的強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)率無(wú)顯著差異。(P0.05)3.3卵巢不同級(jí)別漿液性腺癌中P21蛋白表達(dá)情況卵巢低級(jí)別腺癌組和高級(jí)別腺癌組,P21蛋白的強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)率分別為26.1%和11.9%,統(tǒng)計(jì)分析表明,低級(jí)別組和高級(jí)別組中P21蛋白的強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)率無(wú)顯著差異。(P0.05)4 SP1、KLF4和P21蛋白的表達(dá)與卵巢不同級(jí)別漿液性腺癌患者預(yù)后的關(guān)系4.1卵巢不同級(jí)別漿液性卵巢癌的生存率比較卵巢低級(jí)別腺癌組3年和5年生存率分別為:69.2%和30.8%,卵巢高級(jí)別腺癌組3年和5年生存率分別為:35.5%和9.7%。統(tǒng)計(jì)分析表明,低級(jí)別組和高級(jí)別組的3年生存率和5年生存率均有顯著差異。(P0.05)4.2 SP1蛋白的表達(dá)與卵巢不同級(jí)別漿液性腺癌預(yù)后的關(guān)系在卵巢低級(jí)別腺癌組,SP1強(qiáng)陽(yáng)性組與SP1陰性或弱陽(yáng)性組相比其3年生存率(42.9%,100.0%)和5年生存率(0.00%,66.7%)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。在卵巢高級(jí)別腺癌組,SP1強(qiáng)陽(yáng)性組與SP1陰性或弱陽(yáng)性組相比的3年生存率(22.7%,66.7%)和5年生存率(0.00%,33.3%)均有顯著差異(P0.05)。4.3 KLF4蛋白的表達(dá)與卵巢不同級(jí)別漿液性腺癌預(yù)后的關(guān)系在卵巢低級(jí)別腺癌組,KLF4強(qiáng)陽(yáng)性組與KLF4陰性或弱陽(yáng)性組相比的3年(75.0%,66.7%)和5年生存率(50.0%,22.2%)均無(wú)顯著差異(P0.05)。在卵巢高級(jí)別腺癌組,KLF4強(qiáng)陽(yáng)性組與KLF4陰性或弱陽(yáng)性組相比的3年(85.7%,20.8%)和5年生存率(42.9%,0.00%)均有顯著差異(P0.05)。4.4 P21蛋白的表達(dá)與卵巢不同級(jí)別漿液性腺癌預(yù)后的關(guān)系在卵巢低級(jí)別腺癌組,P21強(qiáng)陽(yáng)性組與P21陰性或弱陽(yáng)性組相比的3年(100%,60.0%)和5年生存率(66.7%,20.0%)均無(wú)顯著差異(P0.05)。在卵巢高級(jí)別腺癌組,P21強(qiáng)陽(yáng)性組與P21陰性或弱陽(yáng)性組相比的3年(100.0%,25.9%)和5年生存率(50.0%,3.7%)有顯著差異(P0.05)。5 SP1、KLF4和P21在卵巢不同級(jí)別漿液性腺癌中表達(dá)的相關(guān)性分析在卵巢低級(jí)別漿液性腺癌中SP1高表達(dá)與KLF4、P21的低表達(dá)無(wú)顯著相關(guān)性(P0.05),KLF4的低表達(dá)與P21的低表達(dá)之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);在卵巢高級(jí)別漿液性腺癌中SP1與KLF4、P21的表達(dá)呈顯著負(fù)相關(guān)(P0.05),KLF4與P21的表達(dá)呈顯著正相關(guān)(P0.05)。6卵巢不同級(jí)別漿液性腺癌的COX多因素生存分析為進(jìn)一步確定影響卵巢漿液性腺癌的預(yù)后因素,將Kaplan-Meier單因素生存分析篩選出的預(yù)后相關(guān)因素:SP1的高表達(dá),KLF4的低表達(dá)、P21的低表達(dá)、手術(shù)病理分期、化療方式、術(shù)后殘余癌灶大小納入COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素生存分析,進(jìn)入COX多因素回歸分析的因素可以認(rèn)為是卵巢漿液性癌預(yù)后的獨(dú)立影響因素。結(jié)果顯示:在卵巢低級(jí)別漿液性腺癌中,SP1的高表達(dá)是影響卵巢低級(jí)別漿液性腺癌預(yù)后的獨(dú)立影響因素(P=0.016);在卵巢高級(jí)別漿液性腺癌中,SP1和臨床病理分期進(jìn)入COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型,二者為影響卵巢高級(jí)別漿液性腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素(P=0.001,P=0.012)。結(jié)論:1在卵巢低級(jí)別腺癌和高級(jí)別腺癌中,SP1的表達(dá)升高,KLF4、P21的表達(dá)降低。提示三者參與了卵巢高、低級(jí)別漿液性腺癌的發(fā)生。2 SP1、KLF4和P21在卵巢低級(jí)別和高級(jí)別漿液性腺癌中的表達(dá)無(wú)明顯差異,說(shuō)明卵巢低級(jí)別和高級(jí)別漿液性腺癌的發(fā)生受多因素的調(diào)節(jié),可能存在共同的分子基礎(chǔ)。3 SP1、KLF4和P21在卵巢高級(jí)別漿液性腺癌中的表達(dá)呈顯著相關(guān),而三者在卵巢低級(jí)別漿液性腺癌中的表達(dá)無(wú)明顯相關(guān)。4在高級(jí)別漿液性腺癌中,SP1高表達(dá)和KLF4、P21的低表達(dá)均是影響患者預(yù)后的因素,在低級(jí)別漿液性腺癌中,只有SP1的高表達(dá)是影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。多因素生存分析結(jié)果顯示SP1的高表達(dá)可能是影響卵巢高、低級(jí)別漿液性腺癌預(yù)后的獨(dú)立因素。
【關(guān)鍵詞】：SP1 KLF4 P21 卵巢低級(jí)別漿液性腺癌 卵巢高級(jí)別漿液性腺癌
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R737.31
【目錄】：

• 中文摘要4-9
• 英文摘要9-17
• 英文縮寫(xiě)17-18
• 前言18-19
• 材料與方法19-23
• 結(jié)果23-28
• 附圖28-38
• 附表38-41
• 討論41-48
• 結(jié)論48-49
• 參考文獻(xiàn)49-54
• 綜述 SP1的研究現(xiàn)狀54-63
• 參考文獻(xiàn)60-63
• 致謝63-64
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷64

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前2條

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本文編號(hào)：798399