發(fā)布時(shí)間：2017-08-30 09:36

  本文關(guān)鍵詞：ERCC1和XRCC1 SNP與結(jié)直腸癌易感性、藥物敏感性及預(yù)后分析

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【摘要】：目的:結(jié)直腸癌是常見惡性腫瘤之一,在我國(guó)發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)。研究證實(shí),個(gè)體基因多態(tài)性與腫瘤發(fā)生、腫瘤化療藥物敏感性及毒副反應(yīng)相關(guān)。核酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1(excision repair cross complementing 1,ERCC1)和X線修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1(X-ray repair cross complementary protein 1,XRCC1)是哺乳動(dòng)物DNA修復(fù)系統(tǒng)主要基因,修復(fù)由內(nèi)外環(huán)境所致的各種DNA損傷,對(duì)維持個(gè)體的遺傳穩(wěn)定性起著重要作用。其多態(tài)性與腫瘤相關(guān)性、藥物敏感性及預(yù)后相關(guān)。3'非翻譯區(qū)(3'untranslated region,3'UTR)和編碼區(qū)單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)可影響基因的表達(dá),與腫瘤易感性、藥物敏感性及預(yù)后相關(guān)。本項(xiàng)研究擬探討ERCC1和XRCC1基因3'UTR和編碼區(qū)SNP與結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性及臨床病理聯(lián)系;研究ERCC1和XRCC1 SNP與奧沙利鉑為主要化療方案藥物敏感性及CRC患者預(yù)后相關(guān)性。方法:收集438例晚期大腸癌患者化療前靜脈血并提取DNA,以i MLDR法對(duì)ERCC1 rs3212986、rs762562、rs735482、rs2336219和XRCC1Gln399Arg、Arg280His、Arg194Trp SNP位點(diǎn)基因型進(jìn)行分析。采用免疫組化(Immunohistochmeistry,IHC)方法檢測(cè)CRC癌組織中ERCC1和XRCC1蛋白表達(dá)。使用擬合優(yōu)度χ2(goodness-of-fitχ2)檢驗(yàn)分析各基因多態(tài)性位點(diǎn)分布是否符合Hardy-Weinberg平衡定律。病例-對(duì)照組中基因型和等位基因頻率分布差異使用χ2檢驗(yàn)(Pearson Chi-Square)或Fisher’s Exact Test檢測(cè)。采用非條件Logistic回歸模型估算基因多態(tài)性與CRC風(fēng)險(xiǎn)、化療療效的關(guān)系。以相對(duì)危險(xiǎn)度比值比(odds ratio,OR)和95%可信區(qū)間(95%CI)估計(jì)各研究因素與CRC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性。用Kaplan-Meier法,log-rank檢驗(yàn)和Cox回歸模型評(píng)估基因多態(tài)性與CRC患者預(yù)后相關(guān)性。使用SHEsis在線軟件(http://analysis.bio-x.cn/SH Esis Main.htm)評(píng)估等位基因連鎖不平衡(linkage disequilibrium,LD)。所有數(shù)據(jù)用SPSS 17.0軟件統(tǒng)計(jì)分析。以P0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果:①XRCC1 Arg194Trp和ERCC1 rs2336219與CRC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。攜帶Trp/Trp基因型和Trp等位基因的個(gè)體患CRC的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(OR=1.432,95%CI,1.195?2.236,P=0.021;OR=1.314,95%CI,1.125?1.646 P=0.025)。與ERCC1 rs2336219GG基因型和G等位基因相比較,攜帶AA基因型和A等位基因的個(gè)體患CRC的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(OR=1.459,95%CI,1.143?2.428,P=0.008;OR=1.312,95%CI,1.063?1.627,P=0.007)。②腫瘤位置、浸潤(rùn)深度、大小、組織學(xué)類型、分化程度和TNM分期均與基因多態(tài)性沒有相關(guān)性(P0.05)。攜帶XRCC1 Arg194Trp Trp等位基因的個(gè)體淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率顯著增加(P0.05)。③XRCC1Arg194Trp和ERCC1 rs735482多態(tài)性與藥物敏感性相關(guān)。攜帶XRCC1Arg194Trp Trp和ERCC1 rs735482 C等位基因的個(gè)體與奧沙利鉑為主的化療方案耐藥顯著相關(guān)。④單倍型分析顯示,XRCC1 Gln399Arg、Arg280His和Arg194Trp三位點(diǎn)存在連鎖不平衡,194Arg/280Arg/399Arg頻率最高。與194Arg/280Arg/399Arg相比,194Trp/280Arg/399Arg單倍型顯著增加個(gè)體耐藥性。⑤生存分析顯示,XRCC1Arg194Trp和ERCC1 rs735482多態(tài)性與患者無病生存率(event-free survival,EFS)和總生存期(Overall survival,OS)顯著相關(guān)。攜帶XRCC1Arg194Trp Trp/Trp和ERCC1 rs735482CC基因型的CRC個(gè)體更易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,OS顯著縮短(HR=1.358,95%CI 1.195~1.932,p=0.003;HR=1.301,95%CI1.408~1.960,p=0.005)。⑥免疫組化結(jié)果顯示,rs735482多態(tài)性不同基因型個(gè)體中ERCC1蛋白表達(dá)有顯著差異,攜帶CC基因型個(gè)體ERCC1蛋白表達(dá)顯著增高。結(jié)論:①XRCC1 Arg194Trp Trp/Trp和ERCC1rs2336219 AA基因型顯著增加個(gè)體患CRC風(fēng)險(xiǎn)。②XRCC1Arg194Trp和ERCC1 rs735482多態(tài)性與奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療藥物敏感性相關(guān),從而影響患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和總生存率。③ERCC1 rs735482不同基因型ERCC1蛋白表達(dá)有顯著性差異。ERCC1多態(tài)性可能通過調(diào)節(jié)其蛋白表達(dá)水平影響患者藥物敏感性及患者預(yù)后。
【關(guān)鍵詞】：結(jié)直腸癌 ERCC1 XRCC1 SNP 化療敏感性 生存分析
【學(xué)位授予單位】：四川醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R735.34
【目錄】：

• 中文摘要4-7
• 英文摘要7-10
• 前言10-13
• 材料與方法13-29
• 結(jié)果29-43
• 討論43-46
• 結(jié)論46-47
• 參考文獻(xiàn)47-54
• 英漢縮略詞對(duì)照表54-56
• 致謝56-57
• XRCC1、ERCC1多態(tài)性與腫瘤的相關(guān)性(綜述)57-71
• 參考文獻(xiàn)66-71

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前4條

1 楊勝利,譚家駒,楊光;DNA損傷修復(fù)基因多態(tài)性與食管癌的研究進(jìn)展[J];國(guó)外醫(yī)學(xué).外科學(xué)分冊(cè);2005年03期

2 曾小云;余紅平;仇小強(qiáng);紀(jì)龍;李龍Z，

本文編號(hào)：758530