本文關(guān)鍵詞：TLR4誘導的凋亡在結(jié)直腸癌中的作用及機制

  更多相關(guān)文章： 結(jié)直腸癌 TLR4 凋亡 p38

【摘要】：結(jié)直腸癌(colorectal carcinoma,CRC)是目前世界第三大常見惡性腫瘤,同時為癌癥死亡第四大原因。每年,全球范圍內(nèi)有多于100萬的結(jié)直腸癌新增病例,死亡人數(shù)超過70萬,其發(fā)病率及癌癥死亡率均有逐年增長的趨勢。結(jié)直腸癌的機制仍不清楚,但越來越多證據(jù)顯示,結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展與先天性免疫密切相關(guān)。先天性免疫反應中非常重要的一員Toll樣受體4(Toll-like receptor 4,TLR4)及其信號分子通路在結(jié)腸癌細胞發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。因此,闡明TLR4于結(jié)直腸癌發(fā)展中的分子機制,揭示結(jié)直腸癌發(fā)病機制,尋找治療結(jié)直腸癌新的藥物靶點,達到有效防治結(jié)直腸癌的預期目的,具有重要的意義。本研究通過人體、動物模型及細胞這三個層面的研究,得到以下幾方面的結(jié)果。1.在結(jié)直腸癌患者標本中,通過免疫組化法,我們觀察到患者癌旁及癌組織中TLR4表達高于正常人結(jié)腸黏膜細胞中TLR4的表達。2.動物實驗中,我們使用DNA瓊脂糖凝膠電泳及蛋白印跡實驗,證實小鼠結(jié)腸癌細胞株CT26上有TLR4表達。同時,我們在裸鼠上構(gòu)建CT26種植瘤模型,結(jié)果顯示,給予裸鼠TLR4信號阻斷劑CLI-095,腫瘤體積及瘤重增大及增加,細胞凋亡減少從而促進種植瘤生長;而給予TLR4激活劑LPS腫瘤體積及瘤重減小,細胞凋亡增加從而抑制腫瘤生長;但各組腫瘤細胞增殖水平相當。這表明,激活TLR4可誘導結(jié)腸癌細胞凋亡從而抑制腫瘤的生長,而阻斷TLR4信號通路可減少結(jié)腸癌細胞凋亡從而促進腫瘤生長。3.細胞實驗中,我們分別加入LPS、CLI-095、LPS+CLI-095、DMSO(陰性對照)刺激CT26結(jié)腸癌細胞,24h后,收集細胞,檢測凋亡、增殖及p38信號通路相關(guān)蛋白表達。研究顯示,TLR4激活后將導致p38的磷酸化水平升高,從而導致結(jié)腸癌細胞凋亡增加。本課題通過對臨床結(jié)直腸癌患者手術(shù)切除的組織樣本的研究,發(fā)現(xiàn)癌組織及癌旁組織TLR4過表達。為了探索其升高的意義,我們首先驗證了小鼠結(jié)腸癌細胞株CT26上表達TLR4;在裸鼠上構(gòu)建CT26種植瘤模型,證實阻斷TLR4信號通路后,細胞凋亡減少從而促進種植瘤生長,而激活TLR4后腫瘤體積及瘤重減小,細胞凋亡增加從而抑制腫瘤生長。我們在細胞學實驗中進一步證實,激活TLR4使下游通路中p38磷酸化增加,促進結(jié)腸癌細胞凋亡。本課題揭示了TLR4信號于結(jié)直腸癌中的作用及可能的分子機制,為確立TLR4/p38/caspase-3信號通路作為結(jié)直腸癌治療的新靶點提供科學依據(jù)。
【關(guān)鍵詞】：結(jié)直腸癌 TLR4 凋亡 p38
【學位授予單位】：中山大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R735.34
【目錄】：

• 摘要3-5
• ABSTRACT5-9
• 第一章 緒論9-15
• 1.1 結(jié)直腸癌現(xiàn)狀9
• 1.2 TLR4相關(guān)研究9-11
• 1.3 本論文研究的目的和意義11
• 1.4 本課題的創(chuàng)新點11-12
• 1.5 本課題的技術(shù)路線12-13
• 參考文獻13-15
• 第二章 TLR4在人結(jié)直腸癌組織過表達15-24
• 2.1 前言15
• 2.2 材料與方法15-18
• 2.3 結(jié)果18-21
• 2.4 討論21
• 2.5 小結(jié)21-22
• 參考文獻22-24
• 第三章 TLR4對結(jié)腸癌細胞CT26裸鼠種植瘤生長的影響24-49
• 3.1 前言24-25
• 3.2 材料與方法25-39
• 3.3 結(jié)果39-45
• 3.4 討論45-46
• 3.5 小結(jié)46-47
• 參考文獻47-49
• 第四章 TLR4通過p38/MAPK信號誘導結(jié)腸癌細胞凋亡而抑制腫瘤的生長49-57
• 4.1 前言49-50
• 4.2 材料與方法50-52
• 4.3 結(jié)果及分析52-53
• 4.4 討論53-54
• 4.5 小結(jié)54-55
• 參考文獻55-57
• 總結(jié)和展望57-59
• 縮略詞中英對照表59-60
• 致謝60-61

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