本文關(guān)鍵詞：腦轉(zhuǎn)移瘤伴難治性瘤周水腫的治療策略研究

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【摘要】：瘤周水腫(Peritumoral Brain Edema,PTBE)可發(fā)生于90%以上的惡性腫瘤腦轉(zhuǎn)移瘤患者。PTBE可增加病灶占位體積,加重臨床癥狀,影響放療方案的實施,同時也可能為腫瘤細胞的生長創(chuàng)造條件,增加腫瘤播散機會。隨著腫瘤患者生存期的延長及腦轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生率的增加,腦轉(zhuǎn)移瘤伴發(fā)的PTBE也越來越受到重視。明確腦轉(zhuǎn)移瘤PTBE發(fā)生機制及影響因素,尋求控制PTBE的有效措施,具有重要的臨床意義。第一章腦轉(zhuǎn)移瘤瘤周水腫影響因素分析目的:明確腦轉(zhuǎn)移瘤瘤周水腫程度與臨床病理特征和預(yù)后的關(guān)系。方法:回顧性分析我單位乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者伴發(fā)瘤周水腫的臨床特征,分析影響瘤周水腫程度的因素,并探討瘤周水腫是否與腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后相關(guān)。入選標準如下:(1)2010年1月至2014年12月我院收治的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者;(2)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶個數(shù)為1-3個;(3)腦轉(zhuǎn)移灶未經(jīng)放療及手術(shù);(4)我院核磁檢查圖像清晰;(5)有明確病理結(jié)果確認為乳腺癌;(6)既往治療規(guī)范,臨床資料完整。排除標準如下:(1)病灶直徑小于3mm,或其他影響測量的因素;(2)患者同時伴有其他惡性腫瘤;(3)伴有腦梗死、出血等其他顱內(nèi)病變;(4)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶數(shù)目為4個或4個以上。詳細記錄發(fā)病年齡、性別、腫瘤分期、病理類型、組織學(xué)分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、無病生存期、雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人類表皮生長因子受體2(HER-2)、Ki-67、確診至腦轉(zhuǎn)移時間、總生存期、首次確診腦轉(zhuǎn)移時病灶體積、瘤周水腫體積、病灶最大直徑、水腫指數(shù)(edema index EI)、病灶在腦內(nèi)分布及病灶規(guī)則程度等因素。將患者的T1增強像導(dǎo)入Eclipse treatment planning system(version 7.3 Varian)放療靶區(qū)勾畫系統(tǒng),分層勾畫,系統(tǒng)計算出腫瘤體積V腫瘤,將T2像導(dǎo)入靶區(qū)勾畫系統(tǒng),分層勾畫,計算出水腫區(qū)域V水腫。采用水腫指數(shù)(edema index EI)代表瘤周水腫程度,計算公式為EI=(V水腫+V腫瘤)/V腫瘤。采用SPSS9.2統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。以水腫指數(shù)EI為應(yīng)變量,對年齡、轉(zhuǎn)移瘤直徑、轉(zhuǎn)移瘤的強化特點、轉(zhuǎn)移瘤在腦內(nèi)位置、病灶規(guī)則與否、確診至腦轉(zhuǎn)移時間、ER、PR、Her-2等因素進行秩和檢驗,分析水腫指數(shù)的影響因素。采用Kaplan-Meier法分析水腫指數(shù)對乳腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者預(yù)后的影響,多因素分析采用Cox風(fēng)險模型。結(jié)果:本研究共入選62例乳腺癌1-3個腦轉(zhuǎn)移瘤患者,共66個病灶,中位年齡44歲(范圍26-61歲),中位水腫指數(shù)3.50。三陰乳腺癌(TNBC)、HR(-)/HER-2(+)、HR(+)/HER-2(-)、HR(+)/HER-2(+)乳腺癌分別為18例、16例、15例、13例。TNBC患者的平均水腫指數(shù)大于非TNBC(8.11 Vs 4.66,Mann-Whitney秩和檢驗,p=0.042)。ER(-)患者的平均水腫指數(shù)大于ER(+)(7.34 Vs 2.88,Mann-Whitney秩和檢驗,p=0.046)。PR(-)患者的平均水腫指數(shù)大于PR(+)(6.97 Vs 2.84,Mann-Whitney秩和檢驗,p=0.040)。HER-2(-)與HER-2(+)組的水腫指數(shù)分別為5.87、5.46,Mann-Whitney檢驗p=0.639,無統(tǒng)計學(xué)意義。年齡≥45周歲患者的平均水腫指數(shù)大于45歲患者(7.74 Vs 3.56,Mann-Whitney秩和檢驗,p=0.02)。行Pearson相關(guān)分析,相關(guān)系數(shù)為0.346,對相關(guān)系數(shù)行假設(shè)檢驗的結(jié)果為p=0.004。規(guī)則病灶患者的平均水腫指數(shù)小于不規(guī)則病灶患者(4.66 Vs 8.51,Mann-Whitney秩和檢驗,p=0.03)根據(jù)腦轉(zhuǎn)移位置,分為頂葉、額葉、顳葉、枕葉、小腦等各組,水腫指數(shù)均值分別為6.78、3.18、8.20、8.30、3.02,行Kruskal-Wallis秩和檢驗提示p值為0.441,無統(tǒng)計學(xué)意義。將ER、PR、Her-2、發(fā)病年齡、病灶規(guī)則程度、強化情況、病灶直徑、腦轉(zhuǎn)移位置等因素行多因素分析,得出Y=1.839-4.476(ER)+0.180(確診年齡)-3.347(規(guī)則病灶),其中ER陽性=1,ER陰性=0,規(guī)則病灶=1,不規(guī)則病灶=0。提示水腫指數(shù)與ER情況、確診年齡及病灶規(guī)則情況相關(guān)。1-3個腦轉(zhuǎn)移患者發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移后中位生存時間為28月,按水腫指數(shù)3、5、8、10、12等分組,行生存分析,均未發(fā)現(xiàn)生存時間因水腫指數(shù)影響預(yù)后。將所有數(shù)據(jù)與腦轉(zhuǎn)移后生存時間進行Cox比例風(fēng)險回歸模型分析,得出腦轉(zhuǎn)移后生存時間可能與PR、分子分型、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移情況、靶向治療與否、局部治療方式等5因素相關(guān),水腫指數(shù)EI未納入模型。結(jié)論:1、三陰性、激素受體陰性、年齡≥45周歲、病灶不規(guī)則的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者是可能出現(xiàn)嚴重瘤周水腫的高危人群。2、單因素及多因素分析結(jié)果顯示,瘤周水腫指數(shù)不影響乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后。但本研究樣本量偏少,有待進一步研究證實。第二章貝伐單抗治療難治性瘤周水腫的療效分析目的:明確貝伐單抗治療難治性瘤周水腫的療效及不良反應(yīng)。方法:在本單位接受貝伐單抗治療的患者中,選擇滿足下列標準的患者進行回顧性研究:(1)2009年3月至2015年12月收治的患者;(2)經(jīng)核磁檢查確認存在PTBE;(3)經(jīng)3天以上的甘露醇或者糖皮質(zhì)激素治療效果不明顯;(4)應(yīng)用貝伐單抗治療的目的為減輕PTBE;(5)既往治療規(guī)范,有完整的隨訪記錄及臨床資料。排除標準:(1)病灶大小3mm以下以至于測量主觀因素影響較大;(2)患者同時伴有其他惡性腫瘤;(3)伴有腦梗死、癲癇、腦出血等其他顱內(nèi)疾病;(4)聯(lián)合化療方案減輕瘤周水腫。記錄入組患者的年齡、性別、病種、臨床分期、既往治療、伴發(fā)疾病、應(yīng)用貝伐單抗治療前后的生活質(zhì)量評分、臨床癥狀、體征、影像學(xué)結(jié)果、副作用。以水腫指數(shù)(edema index,EI)評判水腫程度,EI=(V水腫+V腫瘤)/V腫瘤,將腫瘤及水腫體積假設(shè)為橢圓形球體,按類球體體積公式V=π/6×abc計算體積,a、b、c分別為三個方向的最大垂直直徑。采用SPSS9.2統(tǒng)計軟件,對KPS評分、水腫體積、水腫指數(shù)等指標進行Mann-Whitney秩和檢驗,P0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果:本單位2009年3月至2015年12月接受貝伐單抗治療的患者中在病房212例次,121名患者,在我單位復(fù)查核磁59名患者;放療門診應(yīng)用貝伐單抗187例次,111名患者,應(yīng)用核磁復(fù)查54名患者;因為未復(fù)查核磁的患者將無法測量水腫指數(shù)及評效,所以未復(fù)查核磁的患者全部剔除,將門診及住院應(yīng)用貝伐單抗且復(fù)查核磁的患者合在一起,總共為54+59=113名患者。113名患者中應(yīng)用貝伐單抗為減輕水腫的且符合上述標準的患者有59例,其他患者為聯(lián)合化療方案。59例患者中男女分別為24和35例,中位年齡52(22-74)歲,其中膠質(zhì)瘤21例,肺癌19例,乳腺癌14例,宮頸癌、食管癌、結(jié)腸癌、壺腹癌、上頜竇囊腺癌等各1例。所有患者平均用藥1.71次,中位用藥1次,最多用藥4次,平均用藥劑量4.68mg/kg,最高劑量6.52mg/kg,最低劑量2.80mg/kg。兩次用藥期間間隔最短2周,最長間隔12周。59例患者中治療后第二天癥狀隨即改善有50例,有效率84.74%。貝伐單抗治療后頭顱MRI示水腫明顯減輕,平均PTBE體積前后對比為(125583.43±14093.27mm3Vs71613.42±9473.42 mm3,P0.01),貝伐單抗治療后平均水腫指數(shù)較治療前明顯降低(25.66±11.54 VS 17.87±6.87,P0.01)。單純應(yīng)用貝伐單抗無放療干擾的44例患者前后平均PTBE體積前后對比為(135810.77±16643.51mm3 Vs74432.61±10028.59 mm3,P0.01),水腫指數(shù)前后對比(15.24±2.81 VS 13.05±3.58,P0.01)。水腫指數(shù)小于6.81的患者29例患者中出現(xiàn)了7例效果不佳的患者,有效率75.86%。水腫指數(shù)大于6.81的30例患者應(yīng)用貝伐單抗后只有2例療效不佳,有效率93.3%,考慮水腫指數(shù)偏大的患者應(yīng)用貝伐珠單抗療效較好。59例患者中有11例在治療過程中出現(xiàn)血壓升高,發(fā)生率18.6%,最高至160/98mm Hg,口服降壓藥物后可下降至正常水平。出血1例(1.8%),因出血死亡1例,其他并發(fā)癥均未見發(fā)生。結(jié)論:1、激素、甘露醇等常規(guī)治療無效的顱內(nèi)難治性瘤周水腫患者可以考慮應(yīng)用貝伐珠單抗治療,但需警惕出血等嚴重不良反應(yīng);2、高水腫指數(shù)的患者應(yīng)用貝伐珠單抗治療的療效優(yōu)于低水腫指數(shù)的患者;3、目前貝伐珠單抗治療顱內(nèi)難治性瘤周水腫的常用劑量為5mg/kg,本研究中部分患者應(yīng)用更低劑量(2.8mg/Kg)的貝伐珠單抗仍有顯著療效,提示貝伐珠單抗治療瘤周水腫的給藥劑量值得進一步研究。
【關(guān)鍵詞】：瘤周水腫 腦轉(zhuǎn)移瘤 乳腺癌 貝伐單抗
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R739.41
【目錄】：

• 縮略詞表4-5
• 中文摘要5-9
• ABSTRACT9-12
• 1 腦轉(zhuǎn)移瘤瘤周水腫影響因素分析12-26
• 1.1 前言12-14
• 1.2 資料與方法14-15
• 1.3 結(jié)果15-23
• 1.4 討論23-25
• 1.5 結(jié)論25-26
• 2 貝伐單抗治療難治性瘤周水腫的療效分析26-35
• 2.1 前言26-27
• 2.2 資料與方法27-28
• 2.3 結(jié)果28-31
• 2.4 討論31-34
• 2.5 結(jié)論34-35
• 參考文獻35-42
• 論著42-50
• 個人簡歷50-51
• 致謝51

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本文編號：745204