本文關(guān)鍵詞：RACK1通過負(fù)調(diào)控pEGFR（Tyr1173）抑制結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展

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【摘要】：表皮生長因子受體(EGFR)是一種受體酪氨酸激酶,在細(xì)胞生長、增殖和分化調(diào)控中起著關(guān)鍵的作用。癌癥等過度增殖性疾病中EGFR常有活化并觸發(fā)不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。EGFR是ErbB1的同型二聚體。ErbB1胞內(nèi)段存在多個酪氨酸,其中一些在二聚化時可發(fā)生自身磷酸化并為接頭蛋白提供鉚定位點(diǎn)從而傳遞促進(jìn)細(xì)胞生存、血管生成和腫瘤遷移浸潤的下游信號。已有研究表明,在體外培養(yǎng)的人結(jié)腸癌細(xì)胞中EGFR mRNA的表達(dá)可能在腫瘤的進(jìn)展中發(fā)揮著重要的作用。臨床研究中,EGFR的過度過表達(dá)已被證實(shí)與IV期結(jié)直腸癌患者較差的預(yù)后有關(guān)。針對EGFR的單克隆抗體在治療結(jié)直腸癌中的應(yīng)用充分體現(xiàn)了EGFR的重要性[10-12]�；罨牡鞍准っ窩1受體(RACK1),大小為36kDa,是胞內(nèi)蛋白激酶C家族(PKC)的受體,可以將PKC定位于作用位點(diǎn),幫助不同信號通路之間的通信(PKC-MAPK),或招募其他信號蛋白形成復(fù)合體。在一些研究中,RACK1可以通過在G1期及有絲分裂檢查點(diǎn)抑制Src活性調(diào)節(jié)結(jié)腸癌細(xì)胞生長的[15]。然而,RACK1在EGFR/Ras/Raf/MAPK通路中的功能仍是未知。本研究中我們發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸癌組織中RACK1表達(dá)與pEGFR (1173)和pShc的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。SW480細(xì)胞中RACK1的過表可抑制其增殖及并影響其成瘤能力。相反,SW480細(xì)胞中敲低RACK1可促進(jìn)其增殖。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌細(xì)胞SW480中RACK1通過抑制EGFRTyr1173殘基磷酸化可負(fù)調(diào)控EGFR介導(dǎo)的ERK1/2通路。RACK1的抑制效果可導(dǎo)致ERK1/2靶癌基因c-Myc和Elk1表達(dá)的調(diào)低。因此我們提出,RACK1可部分通過抑制EGFR介導(dǎo)的ERK1／2信號通路抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的生長。這項(xiàng)研究提供了RACK1在功能上為潛在結(jié)直腸癌抑制基因的證據(jù)。
【關(guān)鍵詞】：EGFR RACK1 結(jié)直腸癌 Tyr1173
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R735.34
【目錄】：

• 縮略詞表5-6
• 中文摘要6-7
• ABSTRACT7-8
• 第1章 前言8-15
• 第2章 RACK1 SHRNA慢病毒的構(gòu)建15-20
• 2.1 前言15
• 2.2 材料與方法15-17
• 2.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果及討論17-20
• 第3章 結(jié)腸癌細(xì)胞系的篩選20-22
• 3.1 前言20
• 3.2 材料與方法20-21
• 3.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論21-22
• 第4章 SW480細(xì)胞RACK1過表達(dá)細(xì)胞系的構(gòu)建22-24
• 4.1 前言22
• 4.2 實(shí)驗(yàn)材料與方法22
• 4.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論22-24
• 第5章 SW480細(xì)胞RACK1穩(wěn)定RNA干擾細(xì)胞系的構(gòu)建24-27
• 5.1 前言24
• 5.2 實(shí)驗(yàn)材料與方法24-25
• 5.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論25-27
• 第6章 RACK1對人結(jié)腸癌細(xì)胞SW480增殖的影響27-30
• 6.1 前言27
• 6.2 實(shí)驗(yàn)材料與方法27-28
• 6.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論28-30
• 第7章 RACK1能夠與EGFR相互作用30-39
• 7.1 前言30
• 7.2 實(shí)驗(yàn)材料及方法30-32
• 7.3 RACK1能夠與EGFR相互作用32-34
• 7.4 RACK1過表達(dá)能夠抑制EGFRtyr1173磷酸化34-37
• 7.5 RACK1沉默促進(jìn)EGFR tyr1173磷酸化37-38
• 7.6 小結(jié)38-39
• 第8章 人結(jié)直腸癌組織樣本中RACK1與PEGFR(TYR1173)量的關(guān)系39-42
• 8.1 前言39
• 8.2 實(shí)驗(yàn)材料方法39
• 8.3 結(jié)果與討論39-41
• 8.4 小結(jié)41-42
• 第9章 結(jié)論42-44
• 參考文獻(xiàn)44-55
• 綜述55-61
• 參考文獻(xiàn)58-61
• 個人簡歷、在學(xué)期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文與研究成果61-62
• 致謝62

【共引文獻(xiàn)】

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10 李一鳴;個體化裸鼠荷人肺癌動物模型的基因檢測[D];天津醫(yī)科大學(xué);2013年

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本文編號：731420