本文關(guān)鍵詞：腹腔熱灌注化療聯(lián)合靜脈化療治療卵巢粘液性囊腺癌的非隨機同期對照研究

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【摘要】：1背景及目的卵巢惡性腫瘤是女性生殖系統(tǒng)的三大惡性腫瘤之一,其死亡率居首位常年不下,由于卵巢惡性腫瘤常發(fā)病隱匿、進展迅速,導致了約70%-80%的卵巢惡性腫瘤患者發(fā)現(xiàn)時已屬晚期。卵巢惡性腫瘤的發(fā)病率在婦科常見腫瘤中居于第九位,而其病死率居第五位。目前國際上標準的卵巢癌治療方式為規(guī)范的手術(shù)分期、腫瘤細胞減滅術(shù),術(shù)后輔以紫杉醇加鉑類藥物為基礎(chǔ)的一線靜脈化療,盡管如此,卵巢癌的五年生存率依然徘徊在40%左右。因此尋找一種能有效預防卵巢惡性腫瘤術(shù)后復發(fā),提高治療患者的遠期療效,控制腫瘤晚期腹腔的轉(zhuǎn)移、消除腹水、減輕癥狀的治療方式,仍是目前卵巢惡性腫瘤治療的焦點和熱點。腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy HIPEC)是近年來新興的一種治療腹腔惡性腫瘤手段,利用高溫、化療藥物對腫瘤細胞的殺傷作用、高溫與化療藥物的協(xié)同作用及灌注液對游離腫瘤細胞的沖洗作用,可減少腫瘤復發(fā)及種植轉(zhuǎn)移。目前主要應用于消化道惡性腫瘤的治療并取得了較好的效果。在卵巢癌治療方面,已有報道腹腔熱灌注化療可以提高患者的5年生存期。在所有原發(fā)性卵巢惡性腫瘤中,上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer,EOC)最為常見,約占卵巢癌的90%。卵巢粘液癌屬于EOC的亞型,占原發(fā)性卵巢癌的12.2~19.9%,它起源于上皮組織,以粘液分泌亢進為特征,表面可分泌酸性或中性粘液,預后較其它上皮性惡性腫瘤好。粘液的主要成分是黏蛋白,它具有大量成簇狀糖蛋白,通過自身保持水離子的能力和分子內(nèi)、間的二硫鍵形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),提供凝膠化功能,從而發(fā)揮其屏障保護作用。由于藥物濃聚的下降、解毒藥物的增強及DNA修復能力,使得卵巢粘液性癌對鉑類聯(lián)合化療的反應率低于其他卵巢上皮性癌。本文將探討高精度腹腔持續(xù)循環(huán)熱灌注化療聯(lián)合靜脈化療(intravenous chemotherapy,IC)這一治療方法對粘液性卵巢癌的臨床療效。2材料與方法2.1一般資料卵巢癌粘液性癌發(fā)病率低且腹腔熱灌注費用較貴,本研究根據(jù)患者個人意愿及具體情況采用非隨機同期對照實驗(non-radomized concurrent control trial)進行分組。入組標準:20歲≤年齡≤75歲;術(shù)后經(jīng)病理證實為卵巢粘液性癌;行滿意卵巢癌腫瘤細胞減滅術(shù)者;手術(shù)-病理分期為II期-III期患者。排除標準:二次或多次行腫瘤細胞減滅術(shù)者;凝血功能嚴重障礙者;終末期發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移者;年齡過高,合并有嚴重內(nèi)科疾病不能行HIPEC者。操作人員均經(jīng)過統(tǒng)一培訓,由兩名人員進行數(shù)據(jù)錄入。樣本量計算(單組率與基線率比較):查閱文獻卵巢癌行CRS+IC的3年生存率約為46%,CRS+HIPEC+IC的3年生存率約為81%。令檢驗水準α=0.05,β=0.1,算出實驗組樣本量為18。選取2013年06月—2015年03月于我院進行診治的已行滿意腫瘤細胞減滅術(shù)(殘余病灶1cm),且經(jīng)病理學證實分型為粘液性囊腺癌的卵巢癌患者32人。分為單純靜脈化療組即對照組和腹腔熱灌注化療聯(lián)合靜脈化療組即試驗組。2.2研究方法兩組患者均行經(jīng)腹或腹腔鏡下滿意卵巢腫瘤細胞減滅術(shù)(殘余病灶1cm)治療,實驗組行HIPEC+IC,對照組行單純IC。通過治療過程中及治療結(jié)束后的隨訪,對兩組的實體瘤療效、腫瘤標記物、影像學檢查、淋巴細胞亞群以及治療結(jié)束后半年的復發(fā)率進行對比分析。2.2.1試驗組術(shù)后第1天,第3天,第5天,分別行順鉑90mg;順鉑60mg;順鉑60mg;的腹腔熱灌注治療。熱灌注治療結(jié)束2周后行“TP”方案的靜脈化療�；熕幬�:紫杉醇:135~175mg/m2;奧沙利鉑:130mg/m2;間隔21天,共6次。2.2.2對照組術(shù)后7-10天后行6次“TP”方案的靜脈化療。紫杉醇:135~175mg/m2;奧沙利鉑:130mg/m2;間隔21天,共6次。2.3研究指標2.3.1腫瘤標志物CA-125、CA-199:兩組均于術(shù)前、每次靜脈化療前及治療結(jié)束后隨訪期間留取血液標本,采用化學發(fā)光法檢測CA125、CA199(CA125在血漿內(nèi)半衰期大于20天、CA199大于27U/ml為異常);其中CA125half-life=÷×CCLnt)2/1(2Ln2.3.2腫瘤化療療效評價參照WHO腫瘤化療療效評價標準,分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD)。完全緩解是腹水完全消失達4周以上;部分緩解是腹水量減少50%達4周以上;穩(wěn)定是腹水量減少50%,或腹水量增多25%達4周以上;進展是腹水量增多25%或出現(xiàn)新病灶。2.3.3影像學檢查兩組每次治療前及隨訪期間行彩超聯(lián)合CT或MRI,檢測有無腹水及盆腹部包塊。2.3.4化療毒副反應判定參照世界衛(wèi)生組織(WHO)抗癌化療毒副反應分度標準(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events,NCI-CTCAE)劃分為0~IV度。其中如有患者出現(xiàn)II級及以上不良反應,需對癥處理。兩組每次治療前后均行血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、十二導聯(lián)心電圖檢查。2.3.5淋巴細胞亞群(CD4/CD8)兩組均于術(shù)后、靜脈化療結(jié)束1個月后留取外周靜脈血液標本應用流式細胞技術(shù)測得淋巴細胞亞群,了解患者體內(nèi)的基礎(chǔ)免疫狀態(tài)(CD4/CD8在人體內(nèi)的正常值約為1.4~2.0)。2.3.6復發(fā)情況半年后對兩組病人進行隨訪統(tǒng)計,出現(xiàn)以下情況者,均視為復發(fā):(1)腫瘤標志物CA125、CA199下降后升高或持續(xù)升高;(2)彩超聯(lián)合CT或MRI檢查發(fā)現(xiàn)腹盆腔異常包塊或腹水量增加;(3)不明原因的腸梗阻。2.4質(zhì)量控制與統(tǒng)計學方法腹腔熱灌注操作人員均經(jīng)過統(tǒng)一培訓,數(shù)據(jù)由兩名人員用Epidata3.0建立數(shù)據(jù)庫,由經(jīng)過培訓的研究人員獨立錄入,核對無誤后使用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行邏輯檢查和數(shù)據(jù)分析,計量資料采用t檢驗進行差異性檢驗,計數(shù)資料采用χ2檢驗進行差異性分析,等級資料采用秩和檢驗進行分析。設(shè)定檢驗水準為0.05,認為P0.05時,差異有統(tǒng)計學意義。2.5醫(yī)學倫理學該研究通過醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批審,每位患者均簽署腹腔熱灌注化療知情同意書。3結(jié)果3.1短期療效評價3.1.1治療結(jié)束后血漿CA-125半衰期比較試驗組T?20天2例,T?20天17例,有效率89.47%;對照組T?20天4例,T?20天7例,有效率53.85%。試驗組有效率高于對照組,采用兩組樣本間差異采用χ2檢驗,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.22,P=0.0310.05)。3.1.2治療結(jié)束后3個月CA-199比較治療結(jié)束后3個月CA-199降至正常比較:試驗組術(shù)前升高14人,對照組升高10人;治療結(jié)束后3個月CA-199降至正常比較:試驗組13人,對照組5人。試驗組CA-199降至正常率高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)3.1.3腫瘤化療療效評價試驗組腹水完全緩解7例,部分緩解8例,穩(wěn)定3例,進展1例;對照組完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定,進展的患者分別為2例、4例、4例、3例。試驗組有效率為78.95%,對照組有效率為46.15%,試驗組治療有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)3.1.4毒副作用參照WHO抗腫瘤藥物不良反應分度標準對兩組治療方式的毒副作用進行分度。實驗組和對照組兩組毒副反應,均主要表現(xiàn)在周圍胃腸道反應、神經(jīng)毒性、骨髓抑制上,但除了胃腸道反應試驗組較對照組發(fā)生率高且有意義(P0.05),余不良反應差異均無統(tǒng)計學意義(P0.05)。3.2 CD4/CD8比值以淋巴細胞亞群結(jié)果中的CD4/CD8比值來了解患者的基礎(chǔ)免疫狀態(tài)。兩組患者術(shù)后查CD4/CD8比值的差異無統(tǒng)計學意義。所有治療結(jié)束1個月后復查,試驗組降低2人,與術(shù)后自身相比差異無統(tǒng)計學意義(P0.05);對照組降低1人,與術(shù)后自身相比差異無統(tǒng)計學意義(P0.05);兩組患者之間差異無統(tǒng)計學意義(P0.05)。3.3隨訪半年復發(fā)情況隨訪期間,參照2012NCCN卵巢癌復發(fā)標準,以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療達到臨床緩解,在停止化療后6個月以上復發(fā)。試驗組共有2例患者出現(xiàn)復發(fā),對照組共3例出現(xiàn)復發(fā),試驗組復發(fā)率為10.53%,對照組復發(fā)率為23.08%,P0.05,差異無統(tǒng)計學意義。4結(jié)論4.1高精度腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療在治療卵巢粘液癌方面的短期效果較單純靜脈化療好;4.2高精度腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療與單純靜脈化療相比,胃腸道毒副反應加重;4.3高精度腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療對患者的基礎(chǔ)免疫狀態(tài)無明顯影響。
【關(guān)鍵詞】：卵巢粘液性囊腺癌 腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療 靜脈化療
【學位授予單位】：鄭州大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R737.31
【目錄】：

• 摘要4-10
• Abstract10-17
• 英文縮略詞表17-18
• 引言18-21
• 1 材料與方法21-26
• 2 結(jié)果26-30
• 3 討論30-32
• 4 結(jié)論32
• 5 結(jié)語32-33
• 參考文獻33-35
• 綜述 腹腔熱灌注治療卵巢癌的臨床應用35-47
• 參考文獻45-47
• 在學期間發(fā)表的學術(shù)論文47-48
• 致謝48

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