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成人急性淋巴細(xì)胞白血病預(yù)后分子標(biāo)記FBXW7和PTEN特征研究

發(fā)布時(shí)間:2017-08-13 15:31

  本文關(guān)鍵詞:成人急性淋巴細(xì)胞白血病預(yù)后分子標(biāo)記FBXW7和PTEN特征研究


  更多相關(guān)文章: FBXW7 NOTCH1 成人 T細(xì)胞性急性淋巴細(xì)胞白血病 PTEN 突變 成人 T細(xì)胞性急性淋巴細(xì)胞白血病


【摘要】:第一部分FBXW7在成人T細(xì)胞性急性淋巴細(xì)胞白血病中的突變研究目的:FBXW7(F-Box and WD40 domain protein 7,F-Box和WD40蛋白7)是E3泛素連接酶復(fù)合物的組份,控制NOTCH1,c-MYC和cyclin E等多種蛋白的降解。本文目的在于研究成人T-ALL(T-cell acute lymphoblastic leukemia,T細(xì)胞性急性淋巴細(xì)胞白血病)中FBXW7基因突變。方法:本研究通過對(duì)54例成人T-ALL患者FBXW7 exon(外顯子)5-12進(jìn)行擴(kuò)增、克隆和測(cè)序,研究FBXW7突變的發(fā)生率、突變位點(diǎn)和類型、與NOTCH1突變的相關(guān)性及其預(yù)后意義。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 20.0軟件,WBC(white blood cell,白細(xì)胞)、Hb(hemoglobin,血紅蛋白)、PLT(platelet,血小板)、LDH(lactic dehydrogenase,乳酸脫氫酶)等計(jì)量資料的差異采用非參數(shù)Mann-Whitney檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)(或Fisher精確檢驗(yàn))進(jìn)行差異性分析;Kaplan-Meier檢驗(yàn)方法建立生存曲線。P0.05認(rèn)為結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果:本組成人T-ALL中FBXW7突變率11.1%,共發(fā)現(xiàn)5種點(diǎn)突變(R465H,R465L,R479P,R505C和S546X)以及1個(gè)缺失/插入突變,FBXW7突變?nèi)课挥赪D40結(jié)構(gòu)域。本研究還發(fā)現(xiàn)6例FBXW7突變患者中5例同時(shí)存在NOTCH1突變,與FBXW7突變并存的NOTCH1突變均發(fā)生于HD結(jié)構(gòu)域,包括3種點(diǎn)突變(L1574P,L1596H,L1600P),和2例缺失/插入突變。此外,研究結(jié)果還顯示,FBXW7單獨(dú)突變組患者的OS(overall survival,總生存)時(shí)間比無突變組延長(zhǎng)(9.5個(gè)月vs.6.5個(gè)月,P=0.049)。結(jié)論:FBXW7突變可能在NOTCH1介導(dǎo)的T-ALL發(fā)病機(jī)制中有重要作用。第二部分PTEN在成人T細(xì)胞性急性淋巴細(xì)胞白血病中的突變、表達(dá)及其臨床意義目的:PTEN(phosphatase and tensin homolog,磷酸酶及張力蛋白同源基因)是與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的抑癌基因,具有蛋白性磷酸酶活性和脂性磷酸酶活性雙重特性。在多種腫瘤的發(fā)生中,存在PTEN的功能喪失。本文目的在于研究成人T-ALL(T-cell acute lymphoblastic leukemia,T細(xì)胞性急性淋巴細(xì)胞白血病)中PTEN基因突變、表達(dá)及臨床意義。方法:本研究通過對(duì)成人T-ALL患者PTEN exon(外顯子)1-9進(jìn)行擴(kuò)增、克隆和測(cè)序,研究PTEN突變的發(fā)生率、突變位點(diǎn)和類型。通過實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)T-ALL患者PTEN m RNA表達(dá)水平。分析PTEN突變及表達(dá)異常與NOTCH1/FBXW7突變的相關(guān)性及其預(yù)后意義。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 20.0軟件,WBC(white blood cell,白細(xì)胞)、Hb(hemoglobin,血紅蛋白)、PLT(platelet,血小板)、LDH(lactic dehydrogenase,乳酸脫氫酶)等計(jì)量資料的差異采用非參數(shù)Mann-Whitney檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)(或Fisher精確檢驗(yàn));Kaplan-Meier檢驗(yàn)方法建立生存曲線。P0.05認(rèn)為結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果:本組成人T-ALL中PTEN突變率10.4%,均包含堿基插入或缺失突變,全部位于C2結(jié)構(gòu)域。本組PTEN突變的患者均同時(shí)合并NOTCH1突變和/或FBXW7突變;颊逤R(complete remission,完全緩解)時(shí)PTEN表達(dá)高于初發(fā)和復(fù)發(fā)時(shí)的水平(11.000 vs.0.576,P=0.021;11.000 vs.0.426,P=0.029)。PTEN低表達(dá)組在NOTCH1的HD結(jié)構(gòu)域突變中的比例顯著高于高表達(dá)組(73.9%vs.30.0%,P=0.026)。研究還發(fā)現(xiàn),PTEN低表達(dá)組的OS達(dá)6個(gè)月和12個(gè)月的比例明顯低于高表達(dá)組(43.5%vs.90.0%,P=0.021;26.1%vs.70.0%,P=0.026)。結(jié)論:PTEN喪失功能性突變可能在NOTCH1介導(dǎo)的T-ALL發(fā)病機(jī)制中有重要作用。
【關(guān)鍵詞】:FBXW7 NOTCH1 成人 T細(xì)胞性急性淋巴細(xì)胞白血病 PTEN 突變 成人 T細(xì)胞性急性淋巴細(xì)胞白血病
【學(xué)位授予單位】:南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】:碩士
【學(xué)位授予年份】:2015
【分類號(hào)】:R733.71
【目錄】:
  • 中文摘要6-8
  • 英文摘要8-11
  • 第一部分FBXW7在成人T細(xì)胞性急性淋巴細(xì)胞白血病中的突變研究11-28
  • 1 前言11-12
  • 2 材料與方法12-16
  • 2.1 主要試劑和耗材12
  • 2.2 主要儀器和設(shè)備12-13
  • 2.3 研究對(duì)象13
  • 2.4 標(biāo)本采集及單個(gè)核細(xì)胞的收集13-14
  • 2.5 細(xì)胞總DNA的提取14-15
  • 2.6 基因組PCR及測(cè)序15-16
  • 2.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析16
  • 3 結(jié)果16-23
  • 3.1 FBXW7突變頻率和特征16-18
  • 3.2 FBXW7突變與NOTCH1突變的相關(guān)性18-19
  • 3.3 FBXW7突變患者臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的特征19-21
  • 3.4 FBXW7突變與臨床預(yù)后的相關(guān)性21-23
  • 4 討論23-25
  • 5 參考文獻(xiàn)25-28
  • 第二部分PTEN在成人T細(xì)胞性急性淋巴細(xì)胞白血病中的突變、表達(dá)及其臨床意義28-47
  • 1 前言28-29
  • 2 材料與方法29-35
  • 2.1 主要試劑和耗材29-30
  • 2.2 主要儀器和設(shè)備30
  • 2.3 研究對(duì)象30-31
  • 2.4 標(biāo)本采集及單個(gè)核細(xì)胞的收集31
  • 2.5 細(xì)胞總DNA的提取31-32
  • 2.6 細(xì)胞總RNA的提取和cDNA的制備32-33
  • 2.7 基因組PCR及測(cè)序33-34
  • 2.8 實(shí)時(shí)熒光定量PCR34-35
  • 2.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析35
  • 3 結(jié)果35-42
  • 3.1 PTEN突變頻率和特征35-36
  • 3.2 PTEN/NOTCH1/FBXW7基因突變的相關(guān)性36
  • 3.3 PTEN突變患者臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)36-39
  • 3.4 PTEN轉(zhuǎn)錄水平的特征39-41
  • 3.5 PTEN轉(zhuǎn)錄水平和NOTCH1、FBXW7基因突變的相關(guān)性41
  • 3.6 PTEN轉(zhuǎn)錄水平和臨床預(yù)后的相關(guān)性41-42
  • 4 討論42-44
  • 5 參考文獻(xiàn)44-47
  • 綜述47-65
  • 參考文獻(xiàn)56-65
  • 附錄65-67
  • 在讀期間發(fā)表的論文67-68
  • 致謝68

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本文編號(hào):668026

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