發(fā)布時間：2017-08-11 12:05

  本文關(guān)鍵詞：多西他賽、西妥昔單抗和貝伐單抗不同給藥順序?qū)RAS野生型和突變型肺癌細(xì)胞株效果的研究

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【摘要】：背景與目的:肺癌是世界范圍內(nèi)主要的癌癥死亡原因,其發(fā)病率和死亡率均呈明顯增高的趨勢。通常依據(jù)生物學(xué)行為的差異,在臨床中將肺癌廣泛的分為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)兩大類,其中NSCLC占所有的肺癌病例的80%~85%。大多數(shù)NSCLC患者在就診時腫瘤已經(jīng)發(fā)生了局部進(jìn)展或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,對于此類患者多采用化療進(jìn)行治療,但是研究表明化療并不能夠改變大多數(shù)肺癌患者的遠(yuǎn)期治療結(jié)局,在化療上的獲益程度已經(jīng)最大化,也就是說,化療的療效已經(jīng)達(dá)到了一個平臺期。近年來,隨著人們對腫瘤分子生物學(xué)和基因水平的認(rèn)識不斷深入,分子靶向治療的研究和臨床應(yīng)用已成為了人們關(guān)注的熱點(diǎn)之一。近期研究顯示酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)與細(xì)胞毒藥物不同的給藥順序會對抗腫瘤效果產(chǎn)生明確的影響,因此引起人們對于細(xì)胞毒藥物與分子靶向藥物最佳應(yīng)用順序的關(guān)注。西妥昔單抗聯(lián)合化療作為晚期NSCLC患者一線治療的臨床試驗(FLEX)結(jié)果表明,在化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合西妥昔單抗較單用化療能延長患者的總生存期(overall survival,OS)。在晚期NSCLC治療領(lǐng)域,多項臨床研究(E4599、AVAIL、SAIL等)證實,貝伐珠單抗聯(lián)合化療可延長晚期NSCLC患者的OS和無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)。但是目前,關(guān)于西妥昔單抗、貝伐單抗與細(xì)胞毒藥物給藥順序的研究較少。目前尚未見國內(nèi)外有類似研究的報告。本課題為觀察多西他賽、西妥昔單抗和貝伐單抗給藥順序的基礎(chǔ)性研究,通過選取肺癌細(xì)胞株KRAS突變型A549和KRAS野生型H1299作為研究對象,分別以不同順序給予多西他賽、西妥昔單抗和貝伐單抗,給藥結(jié)束后檢測細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白、細(xì)胞周期阻滯及凋亡情況,觀察多西他賽聯(lián)合西妥昔單抗序貫貝伐單抗與多西他賽聯(lián)合貝伐單抗序貫西妥昔單抗對不同kras類型的肺癌細(xì)胞株的抗腫瘤效果,確定西妥昔單抗與貝伐單抗的最佳應(yīng)用順序,為臨床合理用藥提供理論依據(jù)。方法:選擇kras突變型肺癌細(xì)胞株a549和野生型h1299細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)、傳代,并按實驗設(shè)計將細(xì)胞分為4組,即對照組、單藥孵育組(txt、c225、bev)、兩藥聯(lián)合孵育組(txt+bev、txt+c225)和兩藥聯(lián)合孵育、單藥序貫組(txt+c225→bev、txt+bev→c225),應(yīng)用mtt法、流式細(xì)胞技術(shù)分別檢測不同用藥順序?qū)?種細(xì)胞存活率、細(xì)胞周期及細(xì)胞凋亡的影響,并用westernblot法測定細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白含量。結(jié)果:1.多西他賽、西妥昔單抗和貝伐單抗不同用藥順序?qū)Ψ蜗侔゛549和h1299細(xì)胞生長均有一定的抑制作用。其中兩藥聯(lián)合孵育、單藥序貫組(txt+c225→bev、txt+bev→c225)對a549和h1299細(xì)胞生長的抑制作用較單藥組和兩藥同時孵育組明顯,但對a549和h1299細(xì)胞生長的影響不存在顯著差異。2.多西他賽單藥可對肺腺癌a549和h1299細(xì)胞產(chǎn)生明顯的g2/m期阻滯作用;西妥昔單抗與貝伐單抗則可將細(xì)胞阻滯于g0/g1期;兩藥聯(lián)合孵育組(txt+bev、txt+c225),g2/m期阻滯細(xì)胞較對照組增加;而兩藥聯(lián)合孵育、單藥序貫組(txt+c225→bev、txt+bev→c225)對細(xì)胞周期的阻滯作用與兩藥聯(lián)合孵育組相比,未見明顯改變且對2細(xì)胞株細(xì)胞周期的影響不存在顯著差異。3.兩藥同時孵育、單藥序貫組(txt+c225→bev、txt+bev→c225)對a549和h1299細(xì)胞凋亡的影響作用要優(yōu)于單藥組與兩藥聯(lián)合孵育組,但二者之間不存在差異。4.多西他賽、西妥昔單抗和貝伐單抗不同應(yīng)用時序作用于肺腺癌細(xì)胞株a549與h1299后,升高了bcl-2蛋白的表達(dá),降低了bax蛋白的表達(dá),bcl-2/bax的比值降低,說明多西他賽、西妥昔單抗和貝伐單抗不同應(yīng)用時序均可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)bcl-2和bax的表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡。結(jié)論:多西他賽聯(lián)合西妥昔單抗序貫貝伐單抗與多西他賽聯(lián)合貝伐單抗序貫西妥昔單抗(TXT+C225→Bev、TXT+Bev→C225)對KRAS突變型肺癌細(xì)胞株A549和野生型H1299的生長情況、細(xì)胞凋亡以及細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白含量的影響均較明顯,但對2細(xì)胞株的抗腫瘤效果不具有明顯差異性。
【關(guān)鍵詞】：非小細(xì)胞肺癌 多西他賽 西妥昔單抗 貝伐單抗 給藥順序
【學(xué)位授予單位】：濟(jì)南大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R734.2
【目錄】：

• 研究生導(dǎo)師和課題指導(dǎo)小組介紹4-6
• 中文摘要6-9
• Abstract9-12
• 主要符號表12-13
• 前言13-16
• 對象與方法16-26
• 結(jié)果26-34
• 討論34-39
• 結(jié)論39-40
• 參考文獻(xiàn)40-42
• 綜述42-47
• 參考文獻(xiàn)46-47
• 攻讀學(xué)位期間取得的研究成果47-48
• 致謝48

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本文編號：655995