本文關(guān)鍵詞：IDH1突變、1p19q雜合性缺失及ATRX表達(dá)缺失在較低級別膠質(zhì)瘤臨床病理中的應(yīng)用

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【摘要】：【研究背景】膠質(zhì)瘤是腦腫瘤中最常見的類型之一。根據(jù)2007年第四版中樞神經(jīng)系統(tǒng)WHO分類[1]將膠質(zhì)瘤分為Ⅰ~Ⅳ級,其中WHOⅠ級主要為毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤,WHOⅣ級主要為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤,而WHOⅡ級和WHOⅢ級類型多種多樣。目前膠質(zhì)瘤遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)WHOⅡ級和WHOⅢ級膠質(zhì)瘤雖然組織學(xué)形態(tài)存在差異,但生物學(xué)行為和遺傳學(xué)改變存在很大的可變性和相似性,兩級別之間的臨床表現(xiàn)和預(yù)后存在交叉和重疊,故許多研究將二者共同命名為“較低級別膠質(zhì)瘤”進行相關(guān)的分子生物學(xué)及臨床研究[2-6]。根據(jù)文獻報道IDH1、1p/19q和ATRX是膠質(zhì)瘤重要的分子標(biāo)記物,在膠質(zhì)瘤的臨床診斷、治療和預(yù)后中均有重要意義。異檸檬酸脫氫酶(IDH)突變主要發(fā)生在WHOⅡ、Ⅲ級膠質(zhì)瘤和繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(WHOⅣ級)中,突變率高達(dá)70%~80%,但在原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(WHOⅣ級)中突變率較低(~5%)[7-10]。IDH突變的膠質(zhì)瘤患者預(yù)后較無突變者好。染色體1p/19q雜合性缺失主要見于少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和少突星形細(xì)胞瘤,突變率在70%~90%之間[11-14]。ATRX基因是α地中海貧血/智力低下的致病基因,文獻報道ATRX基因突變主要見于星形細(xì)胞腫瘤,在少突膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤中突變率非常低,并且ATRX突變的患者預(yù)后要好于無突變患者[15-17]。目前WHOⅡ級和Ⅲ級膠質(zhì)瘤共同命名為較低級別膠質(zhì)瘤(Ler GG)[2],并提出僅僅依靠組織學(xué)特點并不能進一步指導(dǎo)臨床治療和預(yù)后評估。因此,聯(lián)合組織學(xué)特點及分子生物學(xué)標(biāo)記物的診斷方法是目前膠質(zhì)瘤研究的重點。膠質(zhì)瘤的遺傳學(xué)改變檢測在國內(nèi)還處于起步階段,文獻報道的遺傳學(xué)改變是否與我國情況一致,是否可以應(yīng)用于我國膠質(zhì)瘤的診斷和臨床評估還有待明確。本文將對我院膠質(zhì)瘤相關(guān)遺傳學(xué)改變進行統(tǒng)計分析,以觀察評估其在臨床病理工作中的作用�！灸康摹�1.明確IDH1突變、1p/19q缺失和ATRX表達(dá)缺失在較低級別膠質(zhì)瘤中的情況,分析各種遺傳學(xué)改變與腫瘤相關(guān)臨床病理特點之間的關(guān)系。2.綜合分析較低級別膠質(zhì)瘤的臨床及組織病理學(xué)特點與IDH1突變、1p/19q缺失和ATRX表達(dá)缺失在較低級別膠質(zhì)瘤病理診斷和預(yù)后評估中的作用。【方法】1.收集第四軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院2008年1月至2014年4月期間,手術(shù)送檢病理診斷為WHOⅡ級和Ⅲ級的膠質(zhì)瘤的病例179例,相關(guān)病例信息完整,通過電話、書信等方式獲得有效隨訪信息。2.應(yīng)用免疫組織化學(xué)En Vision法和基因測序檢測IDH1突變情況,應(yīng)用免疫熒光原位雜交檢測1p/19q缺失以及使用免疫組織化學(xué)En Vision法檢測ATRX表達(dá)情況,明確在較低級別膠質(zhì)瘤中的改變情況,綜合分析IDH1突變、1p/19q缺失和ATRX表達(dá)缺失在較低級別膠質(zhì)瘤中的情況。3.應(yīng)用卡方檢驗對膠質(zhì)瘤分子遺傳學(xué)改變與患者臨床及病理特征的關(guān)系進行檢驗分析。4.應(yīng)用生存分析Kaplan-Meier法及Cox風(fēng)險回歸對膠質(zhì)瘤分子生物學(xué)改變與患者預(yù)后的關(guān)系進行評估分析,并繪制較低級別膠質(zhì)瘤的生存曲線。5.應(yīng)用Meta分析對較低級別膠質(zhì)瘤中IDH1突變、1p/19q缺失和ATRX表達(dá)缺失在預(yù)后評估中的作用進行比較�！窘Y(jié)果】1.IDH1突變與較低級別膠質(zhì)瘤患者的年齡有關(guān),年齡≤40歲多見(57.00%vs.36.71%);IDH1突變女性比男性較多見(54.76%vs.42.11%),但無統(tǒng)計學(xué)差異。WHOⅡ級膠質(zhì)瘤較WHOⅢ級多發(fā)生IDH1突變(52.76%vs.36.54%)。少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤較星形細(xì)胞瘤多見(56.98%vs.39.78%),兩組間存在統(tǒng)計學(xué)差異。IDH1突變與膠質(zhì)瘤預(yù)后存在相關(guān)性(log-rank:χ2=22.908,P0.005),IDH1突變的患者中位生存期明顯長于無突變的患者【中位生存期:74.039±3.296(陽性)vs.45.675±3.384(陰性)】。2.IDH1免疫組織化學(xué)染色和基因測序結(jié)果吻合率為94.41%,Mc Nemar檢測P0.005,表示兩種檢測方法結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)差異。κ=0.754表示兩種檢測方法的吻合度有統(tǒng)計學(xué)意義且較強。3.1p/19q雜合性缺失與較低級別膠質(zhì)瘤患者的年齡、性別無關(guān)【P=0.957(年齡);P=2.301(性別)】。1p/19q缺失多見于WHOⅢ級膠質(zhì)瘤以及少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤。1p/19q缺失是較低級別膠質(zhì)瘤預(yù)后的獨立評估因素(log-rank:χ2=8.119,P=0.004),1p/19q缺失的病例生存期延長,預(yù)后改善【中位生存期:69.850±4.439(陽性)vs.52.013±3.237(陰性)】。4.ATRX表達(dá)缺失與較低級別膠質(zhì)瘤患者的年齡、性別和WHO分級無關(guān),多見于星形細(xì)胞瘤及少突星形細(xì)胞瘤的星形成分。ATRX表達(dá)缺失與較低級別膠質(zhì)瘤預(yù)后無關(guān)。5.綜合分析證實IDH1突變和1p/19q缺失二者聯(lián)合并不能提示膠質(zhì)瘤更好的預(yù)后;單獨IDH1突變組和ATRX缺失組提示了相對較好的預(yù)后,預(yù)后均要好于同時存在/不存在兩種突變的膠質(zhì)瘤;1p/19q缺失的病例中,ATRX表達(dá)缺失并不是預(yù)后判斷因素,1p/19q無缺失病例中,存在ATRX表達(dá)缺失的患者預(yù)后較差,但無統(tǒng)計學(xué)差異。6.Meta分析證實IDH1突變和1p/19q缺失是較低級別膠質(zhì)瘤預(yù)后良好的獨立評估因素(IDH1:HR=0.33;95%CI:0.25-0.40;P=0.213;1p/19q:HR=0.36;95%CI:0.30-0.43;P=0.269)。ATRX表達(dá)缺失無預(yù)后評估作用�！窘Y(jié)論】在較低級別膠質(zhì)瘤中,IDH1突變、1p/19q缺失和ATRX表達(dá)缺失都是較低級別膠質(zhì)瘤重要的表觀遺傳學(xué)改變。IDH1突變在較低級別膠質(zhì)瘤診斷和預(yù)后中具有重要的作用,并且免疫組化和基因測序檢測IDH1突變的一致性較好,由于免疫組化簡便易行,臨床上可以使用免疫組化對相應(yīng)病例進行初篩,并且在腫瘤細(xì)胞數(shù)目較少的病例(如腫瘤邊緣組織)中,免疫組化檢測的準(zhǔn)確性要高于基因測序。1p/19q缺失在較低級別膠質(zhì)瘤診斷和預(yù)后中發(fā)揮重要的作用,目前認(rèn)為只要存在1p/19q缺失即為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤,并且也提示了較好的預(yù)后。ATRX表達(dá)缺失在較低級別膠質(zhì)瘤鑒別中發(fā)揮重要的作用,存在ATRX表達(dá)缺失即提示為星形細(xì)胞腫瘤。Meta分析結(jié)果也顯示了IDH1和1p/19q是膠質(zhì)瘤預(yù)后相關(guān)的獨立因素,這與我們的結(jié)果是相同的,但我們的檢出率較低,我們認(rèn)為可能存在人種或地域的差異,我們將進一步通過分子生物學(xué)實驗和相關(guān)研究方法對其進行分析。
【關(guān)鍵詞】：膠質(zhì)瘤 較低級別膠質(zhì)瘤 星形細(xì)胞瘤 少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤 IDH1突變 1p/19q缺失 ATRX表達(dá)缺失 診斷 預(yù)后
【學(xué)位授予單位】：第四軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R739.41
【目錄】：

• 縮略語表5-7
• 中文摘要7-11
• ABSTRACT11-15
• 前言15-17
• 文獻回顧17-22
• 第一部分 IDH1突變在較低級別膠質(zhì)瘤臨床診斷和預(yù)后評估中的作用22-34
• 1 研究對象22-23
• 2 研究方法23-26
• 3 結(jié)果26-32
• 4 討論32-34
• 第二部分 1p/19q雜合性缺失在較低級別膠質(zhì)瘤中的情況及臨床病理意義34-40
• 1 研究對象34
• 2 研究方法34-35
• 3 結(jié)果35-39
• 4 討論39-40
• 第三部分 ATRX表達(dá)缺失在膠質(zhì)瘤中的情況及臨床病理意義40-46
• 1 研究對象40
• 2 研究方法40-41
• 3 結(jié)果41-45
• 4 討論45-46
• 第四部分 IDH1突變、1p/19q缺失及ATRX表達(dá)缺失在較低級別膠質(zhì)瘤診斷和預(yù)后中的作用46-56
• 1. IDH1突變、1p/19q缺失及ATRX表達(dá)缺失在較低級別膠質(zhì)瘤診斷中的作用46-47
• 2. IDH1突變、1p/19q缺失及ATRX表達(dá)缺失在較低級別膠質(zhì)瘤預(yù)后評估中的作用47-51
• 3. 文獻系統(tǒng)綜述及Meta分析51-54
• 4. 結(jié)論54-56
• 小結(jié)56-57
• 結(jié)論57
• 創(chuàng)新性57-58
• 不足之處58-59
• 參考文獻59-63
• 個人簡歷和研究成果63-64
• 致謝64

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本文編號：651622