發(fā)布時間：2017-08-06 23:09

  本文關(guān)鍵詞：改良人的垂體瘤培養(yǎng)以及Il-6對垂體腺瘤垂體功能紊亂的影響

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【摘要】：第一部分：改良人的垂體瘤培養(yǎng)研究背景垂體腺瘤是一類具有內(nèi)分泌功能的腫瘤,其發(fā)病率在顱內(nèi)腫瘤中僅次于膠質(zhì)瘤和腦膜瘤。按腫瘤直徑大小分類,莖1cm者稱為微腺瘤；1-4 cm為大腺瘤；4 cm為巨大腺瘤。而巨大垂體腺瘤常常累及單側(cè)甚至雙側(cè)海綿竇區(qū)域,通過神經(jīng)外科手術(shù)完全切除且保護其相應神經(jīng)功能完整性,相對困難,此時需要借助藥物或立體定向反射治療,方能達到治療目的。而垂體腺瘤根據(jù)病理類型分類可分為：生長激素(GH)細胞腺瘤；催乳素(PRL)細胞瘤；促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)細胞腺瘤；促甲狀腺素(TSH)細胞腺瘤；促性腺激素(LH/FSH)細胞腺瘤；混合性腺瘤；無分泌功能的細胞腺瘤7種。泌乳素腺瘤和生長激素腺瘤目前尚存在有效藥物可以進行內(nèi)科治療,但其他類型垂體腺瘤,尤其是無功能型垂體腺瘤,尚沒有有效藥物。因垂體腺瘤為良性腫瘤,生長緩慢,原代培養(yǎng)困難,一方面是,因為垂體腺瘤的生長可能與腫瘤細胞與正常垂體細胞之間激素的支持環(huán)境有關(guān),在體外培養(yǎng)脫離了垂體所在的門脈系統(tǒng)血供的支持以及激素的影響,可能影響了垂體腺瘤的生長。另一方面,因人垂體瘤培養(yǎng)體系內(nèi)常�；煊写罅砍衫w維細胞,垂體腺瘤的生長要求較成纖維細胞高,在培養(yǎng)一段時間后,培養(yǎng)體系內(nèi)大量的成纖維細胞甚至取代垂體瘤細胞。并且經(jīng)過多年的研究,人垂體瘤細胞系的建立舉步維艱,Jin等利用SV40病毒,通過轉(zhuǎn)染的方式,嘗試建立人垂體瘤細胞系HP75,但該細胞系僅保留了部分垂體瘤細胞的特性,并未得到廣泛應用。在過去的幾十年里,全世界學者針對垂體瘤的基礎(chǔ)研究模型主要使用的是大鼠的垂體瘤細胞系GH3, ATT20等[2-6]。長期,穩(wěn)定,高純度的人垂體腺瘤培養(yǎng)方式一直是眾多學者的研究目標。對于垂體瘤培養(yǎng)的研究,國外研究主要有Ilona Fazekas等學者,多年培養(yǎng)垂體腺瘤細胞并總結(jié)不同類型的垂體腺瘤培養(yǎng)的特點,其中生長激素型腺瘤和促腎上腺型腺瘤相對培養(yǎng)較易,而泌乳素型腺瘤和無功能性腺瘤相對培養(yǎng)較困難。GH腺瘤,ACTH腺瘤及嗜酸性干細胞腺瘤貼壁,遷移及生長較好。PRL腺瘤和無功能性腺瘤活性較差。遷移緩慢而罕見,貼壁非常慢,且細胞核不規(guī)則,胞漿內(nèi)細胞器不良,激素分泌顆粒較小。Ishiwata等學者認為在培養(yǎng)過程中成纖維細胞難以和垂體腺瘤細胞完全分離,若不分離成纖維細胞,則成纖維細胞呈優(yōu)勢生長,逐漸取代培養(yǎng)體系內(nèi)的垂體腺瘤細胞,導致培養(yǎng)失敗。但同時也有學者認為,成纖維細胞最初對垂體瘤細胞起著一個滋養(yǎng)層的作用但最終會限制垂體瘤細胞的生長。如何抑制成纖維細胞一直是垂體瘤培養(yǎng)研究領(lǐng)域的熱點。對于這一問題Auda-Boucher G等人嘗試利用含有D-valine的培養(yǎng)液進行培養(yǎng),從而抑制成纖維細胞的生長。國內(nèi)研究主要有徐偉光和壽雪飛等學者對垂體瘤培養(yǎng)方式的研究,大部分學者都主張將垂體腺瘤用多聚賴氨酸等方式,粘附于培養(yǎng)皿底部,單層培養(yǎng),因單層培養(yǎng)在換液過程中不易造成細胞的損失,并且細胞平鋪于培養(yǎng)皿底部,有利于觀察細胞形態(tài)和結(jié)構(gòu)。但將垂體腺瘤用多聚賴氨酸粘附于培養(yǎng)皿底部,出現(xiàn)成纖維細胞時,難以將二者分離,無法實現(xiàn)最大程度抑制成纖維細胞的目的。垂體腺瘤起源于外胚層,屬上皮來源,而成纖維細胞常起源于中胚層的間質(zhì)起源組織。細胞角蛋白常表達于上皮來源的細胞或組織,在角質(zhì)細胞中主要為骨架蛋白。其功能一方面是維持上皮組織結(jié)構(gòu)的完整及連續(xù)性,另一方面與上皮的增殖分化有密切關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn),細胞角蛋白具有較高的組織分化特異性及保守性,有研究表明細胞角蛋白在20多種上皮來源的細胞中陽性表達。波形蛋白常表達于間質(zhì)來源的細胞中,并且?guī)缀跛姓５拈g質(zhì)細胞中均存在波形蛋白的表達。波形蛋白的主要功能是一方面在應急損傷中有重要作用,另一方面,波形蛋白具有較強的彈性和靈活性,能夠彌補微管及肌動蛋白所不具備的彈性,所以,波形蛋白還具有維持細胞組織結(jié)構(gòu)完整性的功能。在波形蛋白基因敲除的小鼠實驗中,因波形蛋白不表達,雖然小鼠機體功能運轉(zhuǎn)正常,但因波形蛋白缺失導致脂蛋白轉(zhuǎn)運障礙。當出現(xiàn)這種轉(zhuǎn)運障礙時,細胞內(nèi)無法累積脂蛋白,因這個過程需要機構(gòu)功能完整的中間絲網(wǎng)參與。并且波形蛋白在腎上腺細胞中也有重要作用,可以完成腎上腺中低密度脂蛋白生成膽固醇酯的過程。傳統(tǒng)垂體瘤細胞培養(yǎng)研究,大多都首先將懸浮生長的垂體瘤細胞變?yōu)橘N壁生長,再進行后續(xù)的增殖與傳代。但是這樣的平面2D培養(yǎng)體系并不能很好的模擬實體腫瘤的微環(huán)境,Bissel MJ的團隊認為2D平面培養(yǎng)會讓培養(yǎng)的細胞喪失許多信號通路,在培養(yǎng)過程中盡可能還原細胞自然結(jié)構(gòu),對細胞間信號交換至關(guān)重要。在體內(nèi),實體腫瘤在3D空間下可以無限增殖,并且在細胞與細胞間,細胞與細胞外基質(zhì)間信號交換活躍,細胞生長存在極性,自發(fā)聚集,而在傳統(tǒng)的體外培養(yǎng)體系中,細胞大多都貼附與培養(yǎng)皿底面,單層培養(yǎng),細胞與細胞間,細胞與細胞基質(zhì)間的信號交換僅來自一個平面,細胞生長形成無極性的細胞群,無法反映體內(nèi)的真實情況。研究目的和意義針對垂體腺瘤培養(yǎng)的兩個難題,1.盡量去除培養(yǎng)體系內(nèi)的成纖維細胞。2.培養(yǎng)穩(wěn)定增殖并保持良好功能的垂體腺瘤細胞,改良人的垂體腺瘤培養(yǎng)方式,結(jié)合國內(nèi)外研究經(jīng)驗,克服已有細胞系的不同種屬的影響；能更好的模擬天然人體內(nèi)的腫瘤性狀。盡可能去除培養(yǎng)體系內(nèi)成纖維細胞,并還原細胞生長自然結(jié)構(gòu),促進細胞間信號交換,在體外環(huán)境中保持細胞的良好功能,尋找長期,穩(wěn)定,高效的垂體瘤培養(yǎng)方法,為垂體瘤相關(guān)實驗如：腫瘤發(fā)生發(fā)展,藥物作用靶點,內(nèi)分泌功能恢復潛力,提供人的垂體瘤細胞作為實驗材料。垂體腺瘤經(jīng)原代培養(yǎng)后,通過測定CK和Vimentin的表達,確定所培養(yǎng)的垂體腺瘤細胞仍保持上皮細胞的特性,穩(wěn)定增殖,并保持功能。研究方法利用神經(jīng)外科自2014年11月至2015年6月擬診為垂體瘤的新鮮手術(shù)標本36例,術(shù)后病理證實均為垂體腺瘤,其中生長激素型腺瘤8例,泌乳素型腺瘤10例,卵泡刺激素型腺瘤8例,無功能型腺瘤10例。本研究通過醫(yī)院倫理委員會同意,入組對象均簽署知情同意書。根據(jù)文獻報道和自己的經(jīng)驗,針對培養(yǎng)體系內(nèi)隨著時間增長,不斷增殖的成纖維細胞,將反復差速貼壁法純化后的垂體腺瘤細胞懸浮種植于24孔板內(nèi),并使用含有右旋頡氨酸的DMEM D-valin進行培養(yǎng),培養(yǎng)過程中如發(fā)現(xiàn)有貼壁生長的成纖維細胞,立即換孔,繼續(xù)培養(yǎng)。經(jīng)過多次分離,最終培養(yǎng)體系內(nèi)成纖維細胞被最大程度去除。并且我們保持垂體腺瘤培養(yǎng)過程中的懸浮特性,一方面可以方便分離垂體腺瘤與成纖維細胞,另一方面,在培養(yǎng)基的液態(tài)環(huán)境里,垂體瘤細胞之間有天然的聚集傾向,更有利于細胞與細胞間的信號交換。通過觀察細胞鏡下形態(tài)、細胞免疫熒光化學染色以及細胞增殖實驗對原代細胞進行鑒定。結(jié)果1.經(jīng)改良后的培養(yǎng)方法培養(yǎng)出的垂體瘤細胞懸浮在培養(yǎng)基中,有聚集趨勢,透亮且折光性強,原代培養(yǎng)傳代成功28例(77.78%)。最少存活15天,最長存活112天,平均生存41.81天,并能穩(wěn)定傳代并保持良好的功能最長5代。2.增殖實驗顯示,細胞在體外仍具有較好的增殖和分裂的能力。3.經(jīng)免疫熒光化學染色鑒定,原代培養(yǎng)的垂體腺瘤細胞,上皮來源的細胞標記物細胞角蛋白(cytokeratin,CK)呈陽性；而間質(zhì)來源的細胞標記物波形蛋白(Vimentin)則呈陰性。4.免疫印跡實驗(Western-Blot)提示原代培養(yǎng)的垂體腺瘤細胞,上皮來源的細胞標記物細胞角蛋白(cytokeratin,CK)呈陽性；而間質(zhì)來源的細胞標記物波形蛋白(Vimentin)則呈陰性。結(jié)論1.各類型垂體腺瘤細胞均有不易貼壁,懸浮生長,且有聚集傾向的特點。2.因垂體腺瘤呈懸浮或半貼壁生長,而成纖維細胞呈貼壁生長,利用這一特性,定期反復運用差速貼壁法,更換培養(yǎng)皿,可以最大限度的減少垂體腺瘤培養(yǎng)體系中的成纖維細胞,達到純化垂體腺瘤細胞的目的。3.因垂體腺瘤天然具有懸浮生長并具備聚集傾向,保持垂體腺瘤的懸浮生長特性有利于垂體瘤細胞間信號傳遞,穩(wěn)定傳代并保持良好的功能。第二部分IL-6對垂體腺瘤垂體功能紊亂的影響研究背景垂體功能紊亂(Pituitary Dysfunction)是一種多病因?qū)е碌穆詢?nèi)分泌障礙疾病。垂體功能紊亂表現(xiàn)各異,呈隱匿性發(fā)病,發(fā)病率與死亡率和激素分泌水平及激素升高或缺乏程度相關(guān)。垂體功能紊亂最常見的病因為顱內(nèi)腫瘤,以鞍區(qū)腫瘤最常見(如,垂體腺瘤,顱咽管瘤),鞍旁腫瘤次之(如,鞍旁腦膜瘤,視神經(jīng)膠質(zhì)瘤),再次為顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤(如,乳腺癌腦轉(zhuǎn)移,肺癌腦轉(zhuǎn)移,黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移)。一般情況下都是由于增大的腫瘤壓迫垂體或垂體病,或因鞍內(nèi)壓力增高導致垂體血供障礙,從而引發(fā)垂體功能紊亂。但一般此類情況發(fā)病的垂體功能紊亂病情進展緩慢,除非病人發(fā)生腫瘤卒中,一旦發(fā)生卒中,垂體功能紊亂的病情可在數(shù)小時到數(shù)天惡化。垂體腺瘤為第三大好發(fā)的顱內(nèi)腫瘤,約占顱內(nèi)腫瘤10%。國內(nèi)統(tǒng)計發(fā)病率約為1/10萬,其年發(fā)病率女性為70/100萬人,男性為28/100萬人,尸檢發(fā)現(xiàn)率約為20%-30%。而泌乳素腺瘤則是最常見的垂體功能性腺瘤,約占所有垂體功能性腺瘤的40%-60%[25]。垂體腺瘤主要從以下幾個方面危害人體：1.垂體激素過量分泌引起一系列的代謝紊亂和器官功能損害；2.腫瘤壓迫使其它垂體激素水平低下,引起相應靶腺體的功能低下；3.壓迫鞍區(qū)結(jié)構(gòu),如視交叉、視神經(jīng)、海綿竇、腦底動脈、下丘腦、第三腦室,甚至累及額葉、顳葉、腦干等,導致相應功能的嚴重障礙[26]。對于有內(nèi)分泌功能的腺瘤,一般認為患者的臨床癥狀主要取決于腫瘤的內(nèi)分泌功能,比如泌乳素細胞腺瘤的臨床癥狀以閉經(jīng)泌乳癥狀為主。但是臨床發(fā)現(xiàn)很多以閉經(jīng)泌乳癥狀求診的患者,甚至部分內(nèi)分泌檢查也顯示血漿泌乳素水平高的患者,最終病理證實為非泌乳素細胞腺瘤；或者病理證實為泌乳素細胞腺瘤的患者并無閉經(jīng)泌乳癥狀。Molitch[27]等通過對1224例垂體微腺瘤患者研究發(fā)現(xiàn),術(shù)后早期有872例血漿PRL水平降至正常,但術(shù)后1年內(nèi)有21%的患者PRL水平再次升高。白細胞介素6(IL-6)不僅參與免疫調(diào)節(jié),還有調(diào)節(jié)內(nèi)分泌的作用。IL-6可以作用于垂體腺,胎盤等器官,調(diào)節(jié)激素的分泌。在大鼠垂體中,IL-6可以刺激濾泡分泌,從而導致泌乳素(PRL)和生長激素(GH)增加。在人胎盤中,IL-6刺激絨毛膜促性腺激素的釋放,這在結(jié)構(gòu)和功能上與黃體生成素(LH)相類似。研究目的及意義根據(jù)既往的研究發(fā)現(xiàn)炎癥因子在垂體功能紊亂中有重要作用,我們通過實驗探討炎癥因子在垂體瘤垂體功能紊亂中的作用及機制,控制垂體瘤炎癥可能有利于內(nèi)分泌紊亂的治療。同時針對IL-6的靶向治療可能未來垂體瘤垂體功能紊亂治療的新靶點。研究方法通過收集2014年11月至2015年6月25例擬診垂體腺瘤并伴有垂體功能紊亂的患者血漿。本研究通過醫(yī)院倫理委員會同意,入組對象均簽署知情同意書。我們利用液相懸浮生物芯片的檢測方式,對比垂體瘤伴垂體功能紊亂患者外周血中8種常見炎癥因子的釋放情況。我們用釋放明顯增高的IL-6在多種劑量下刺激人泌乳素腺瘤細胞,通過ELISA分析檢測IL-6與腫瘤細胞激素的分泌關(guān)系,并探究其潛在的機制。結(jié)果1.IL-6在垂體腺瘤伴垂體功能紊亂患者外周血中明顯升高將25例垂體腺瘤外周血樣本和3例正常健康人的外周血樣本納入實驗檢測,垂體腺瘤伴內(nèi)分泌功能紊亂外周血中炎癥因子釋放水平存在明顯增高的是IL-6,并存在統(tǒng)計學差異。2.IL-6濃度和泌乳素腺瘤激素分泌相關(guān)不同濃度的重組白介素6(rhIL-6)干預泌乳素腺瘤細胞48小時后,對泌乳素腺瘤細胞泌乳素分泌有明顯的促進作用,與對照組相比,泌乳素分泌增加,在500單位/ml濃度下,P0.05,隨著藥物濃度增加,促進泌乳素分泌的效應越強,有一定的劑量依賴效應。3.多巴胺受體激動劑可以減弱IL-6誘導泌乳素分泌的效應溴隱亭聯(lián)合IL-6干預泌乳素腺瘤細胞48小時后,IL-6誘導的泌乳素腺瘤細胞泌乳素分泌有抑制作用,與對照組相比,泌乳素分泌增加,與IL-6組相比,泌乳素分泌減少。結(jié)論1.IL-6可能是引起垂體腺瘤內(nèi)分泌功能紊亂的原因之一我們通過對比25例垂體腺瘤外周血樣本和3例正常健康人的外周血樣本,我們發(fā)現(xiàn)IL-6呈明顯的高釋放,并有統(tǒng)計學差異。并且將重組白介素6 (rhIL-6)作用于人泌乳素垂體腺腺瘤,發(fā)現(xiàn)在隨著rhIL-6濃度增加,泌乳素分泌相應增加,并且在rhIL-6濃度達到500U/ml時存在統(tǒng)計學差異。2.IL-6誘導泌乳素腺瘤激素分泌的效應可以被多巴胺受體激動劑拮抗通過在培養(yǎng)體系內(nèi)加入溴隱亭我們發(fā)現(xiàn),重組白介素6(rhIL-6)刺激泌乳素腺瘤細胞分泌泌乳素的效應被減弱了,說明溴隱亭在激動多巴胺受體的同時,還可以拮抗IL-6對泌乳素腺瘤細胞的刺激,進而減少泌乳素的釋放,從而達到治療泌乳素腺瘤的目的。
【關(guān)鍵詞】：垂體瘤 細胞培養(yǎng) 細胞系 炎癥因子 垂體功能紊亂 激素
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R736.4
【目錄】：

• 摘要3-11
• ABSTRACT11-23
• 第一部分 改良人的原代垂體瘤培養(yǎng)方法23-43
• 一、材料與方法23-30
• 1.1 標本來源23
• 1.2 取材方法23-24
• 1.3 培養(yǎng)方法24-28
• 1.4 垂體瘤鑒定28-30
• 二、結(jié)果30-36
• 2.1 垂體瘤原代培養(yǎng)來源基本資料及培養(yǎng)情況30-32
• 2.2 垂體瘤細胞形態(tài)學觀察32-35
• 2.3 原代培養(yǎng)垂體腺瘤細胞鑒定35-36
• 三、討論36-43
• 第二部分 IL-6對垂體功能紊亂的影響43-61
• 一、材料與方法43-52
• 1 研究對象43-44
• 2 液態(tài)懸浮芯片檢測炎癥因子44-49
• 3. ELISA檢測不同濃度人重組IL-6對泌乳素腺瘤激素分泌的影響49-50
• 4. ELISA測定在溴隱亭作用下IL-6對泌乳素腺瘤分泌泌乳素的影響50-52
• 5. 數(shù)據(jù)分析52
• 二、結(jié)果52-56
• 1. IL-6在垂體腺瘤伴垂體功能紊亂患者外周血中明顯升高52-53
• 2. IL-6濃度和泌乳素腺瘤激素分泌相關(guān)53-55
• 3. 多巴胺受體激動劑可以減弱IL-6誘導泌乳素分泌的效應55-56
• 三、結(jié)論56
• 四、討論56-61
• 參考文獻61-65
• 致謝65-67
• 攻讀學位期間發(fā)表的文章67-69

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7 夏學巍;過氧化物酶增殖物激活受體γ激動劑治療垂體腺瘤的實驗研究[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學;2005年

8 唐建建;骨橋蛋白與垂體腺瘤侵襲性的相關(guān)性研究[D];四川大學;2006年

9 黃垂學;過氧化物酶體增殖物激活受體γ配體對垂體腺瘤生長的影響及其作用機制的研究[D];中南大學;2007年

10 李強;缺氧微環(huán)境對垂體腺瘤侵襲性變化的影響[D];中南大學;2008年

中國碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 劉琦;基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮生長因子表達與垂體腺瘤侵襲性關(guān)系的研究[D];蘇州大學;2005年

2 王圣;侵襲性垂體腺瘤與非侵襲性垂體腺瘤中MicroRNAs的差異性表達的研究[D];南京大學;2014年

3 寧威海;264例垂體腺瘤患者臨床資料的回顧性分析[D];首都醫(yī)科大學;2016年

4 李全才;單鼻孔經(jīng)鼻蝶垂體腺瘤內(nèi)鏡手術(shù)與顯微鏡手術(shù)療效的對比研究[D];新疆醫(yī)科大學;2016年

5 張華園;135例垂體腺瘤術(shù)后水鈉紊亂影響因素分析[D];新疆醫(yī)科大學;2016年

6 李哲;垂體腺瘤術(shù)后患者垂體前葉功能受損以及替代治療情況分析[D];吉林大學;2016年

7 孟銘;伽瑪?shù)杜c神經(jīng)內(nèi)鏡下手術(shù)治療垂體腺瘤患者術(shù)后生存質(zhì)量分析[D];新疆醫(yī)科大學;2016年

8 姚廣明;巨大垂體腺瘤不同手術(shù)入路的療效比較與綜合治療[D];吉林大學;2016年

9 林昆哲;鞍區(qū)病變患者神經(jīng)垂體功能狀態(tài)的臨床評估[D];福建醫(yī)科大學;2015年

10 邢惟慷;長鏈非編碼RNA在無功能垂體腺瘤中的差異表達研究[D];蘇州大學;2016年

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本文編號：631823