本文關(guān)鍵詞：改良人的垂體瘤培養(yǎng)以及Il-6對(duì)垂體腺瘤垂體功能紊亂的影響

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【摘要】：第一部分：改良人的垂體瘤培養(yǎng)研究背景垂體腺瘤是一類具有內(nèi)分泌功能的腫瘤,其發(fā)病率在顱內(nèi)腫瘤中僅次于膠質(zhì)瘤和腦膜瘤。按腫瘤直徑大小分類,莖1cm者稱為微腺瘤；1-4 cm為大腺瘤；4 cm為巨大腺瘤。而巨大垂體腺瘤常常累及單側(cè)甚至雙側(cè)海綿竇區(qū)域,通過(guò)神經(jīng)外科手術(shù)完全切除且保護(hù)其相應(yīng)神經(jīng)功能完整性,相對(duì)困難,此時(shí)需要借助藥物或立體定向反射治療,方能達(dá)到治療目的。而垂體腺瘤根據(jù)病理類型分類可分為：生長(zhǎng)激素(GH)細(xì)胞腺瘤；催乳素(PRL)細(xì)胞瘤；促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)細(xì)胞腺瘤；促甲狀腺素(TSH)細(xì)胞腺瘤；促性腺激素(LH/FSH)細(xì)胞腺瘤；混合性腺瘤；無(wú)分泌功能的細(xì)胞腺瘤7種。泌乳素腺瘤和生長(zhǎng)激素腺瘤目前尚存在有效藥物可以進(jìn)行內(nèi)科治療,但其他類型垂體腺瘤,尤其是無(wú)功能型垂體腺瘤,尚沒(méi)有有效藥物。因垂體腺瘤為良性腫瘤,生長(zhǎng)緩慢,原代培養(yǎng)困難,一方面是,因?yàn)榇贵w腺瘤的生長(zhǎng)可能與腫瘤細(xì)胞與正常垂體細(xì)胞之間激素的支持環(huán)境有關(guān),在體外培養(yǎng)脫離了垂體所在的門脈系統(tǒng)血供的支持以及激素的影響,可能影響了垂體腺瘤的生長(zhǎng)。另一方面,因人垂體瘤培養(yǎng)體系內(nèi)常�；煊写罅砍衫w維細(xì)胞,垂體腺瘤的生長(zhǎng)要求較成纖維細(xì)胞高,在培養(yǎng)一段時(shí)間后,培養(yǎng)體系內(nèi)大量的成纖維細(xì)胞甚至取代垂體瘤細(xì)胞。并且經(jīng)過(guò)多年的研究,人垂體瘤細(xì)胞系的建立舉步維艱,Jin等利用SV40病毒,通過(guò)轉(zhuǎn)染的方式,嘗試建立人垂體瘤細(xì)胞系HP75,但該細(xì)胞系僅保留了部分垂體瘤細(xì)胞的特性,并未得到廣泛應(yīng)用。在過(guò)去的幾十年里,全世界學(xué)者針對(duì)垂體瘤的基礎(chǔ)研究模型主要使用的是大鼠的垂體瘤細(xì)胞系GH3, ATT20等[2-6]。長(zhǎng)期,穩(wěn)定,高純度的人垂體腺瘤培養(yǎng)方式一直是眾多學(xué)者的研究目標(biāo)。對(duì)于垂體瘤培養(yǎng)的研究,國(guó)外研究主要有Ilona Fazekas等學(xué)者,多年培養(yǎng)垂體腺瘤細(xì)胞并總結(jié)不同類型的垂體腺瘤培養(yǎng)的特點(diǎn),其中生長(zhǎng)激素型腺瘤和促腎上腺型腺瘤相對(duì)培養(yǎng)較易,而泌乳素型腺瘤和無(wú)功能性腺瘤相對(duì)培養(yǎng)較困難。GH腺瘤,ACTH腺瘤及嗜酸性干細(xì)胞腺瘤貼壁,遷移及生長(zhǎng)較好。PRL腺瘤和無(wú)功能性腺瘤活性較差。遷移緩慢而罕見(jiàn),貼壁非常慢,且細(xì)胞核不規(guī)則,胞漿內(nèi)細(xì)胞器不良,激素分泌顆粒較小。Ishiwata等學(xué)者認(rèn)為在培養(yǎng)過(guò)程中成纖維細(xì)胞難以和垂體腺瘤細(xì)胞完全分離,若不分離成纖維細(xì)胞,則成纖維細(xì)胞呈優(yōu)勢(shì)生長(zhǎng),逐漸取代培養(yǎng)體系內(nèi)的垂體腺瘤細(xì)胞,導(dǎo)致培養(yǎng)失敗。但同時(shí)也有學(xué)者認(rèn)為,成纖維細(xì)胞最初對(duì)垂體瘤細(xì)胞起著一個(gè)滋養(yǎng)層的作用但最終會(huì)限制垂體瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。如何抑制成纖維細(xì)胞一直是垂體瘤培養(yǎng)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。對(duì)于這一問(wèn)題Auda-Boucher G等人嘗試?yán)煤蠨-valine的培養(yǎng)液進(jìn)行培養(yǎng),從而抑制成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)。國(guó)內(nèi)研究主要有徐偉光和壽雪飛等學(xué)者對(duì)垂體瘤培養(yǎng)方式的研究,大部分學(xué)者都主張將垂體腺瘤用多聚賴氨酸等方式,粘附于培養(yǎng)皿底部,單層培養(yǎng),因單層培養(yǎng)在換液過(guò)程中不易造成細(xì)胞的損失,并且細(xì)胞平鋪于培養(yǎng)皿底部,有利于觀察細(xì)胞形態(tài)和結(jié)構(gòu)。但將垂體腺瘤用多聚賴氨酸粘附于培養(yǎng)皿底部,出現(xiàn)成纖維細(xì)胞時(shí),難以將二者分離,無(wú)法實(shí)現(xiàn)最大程度抑制成纖維細(xì)胞的目的。垂體腺瘤起源于外胚層,屬上皮來(lái)源,而成纖維細(xì)胞常起源于中胚層的間質(zhì)起源組織。細(xì)胞角蛋白常表達(dá)于上皮來(lái)源的細(xì)胞或組織,在角質(zhì)細(xì)胞中主要為骨架蛋白。其功能一方面是維持上皮組織結(jié)構(gòu)的完整及連續(xù)性,另一方面與上皮的增殖分化有密切關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn),細(xì)胞角蛋白具有較高的組織分化特異性及保守性,有研究表明細(xì)胞角蛋白在20多種上皮來(lái)源的細(xì)胞中陽(yáng)性表達(dá)。波形蛋白常表達(dá)于間質(zhì)來(lái)源的細(xì)胞中,并且?guī)缀跛姓５拈g質(zhì)細(xì)胞中均存在波形蛋白的表達(dá)。波形蛋白的主要功能是一方面在應(yīng)急損傷中有重要作用,另一方面,波形蛋白具有較強(qiáng)的彈性和靈活性,能夠彌補(bǔ)微管及肌動(dòng)蛋白所不具備的彈性,所以,波形蛋白還具有維持細(xì)胞組織結(jié)構(gòu)完整性的功能。在波形蛋白基因敲除的小鼠實(shí)驗(yàn)中,因波形蛋白不表達(dá),雖然小鼠機(jī)體功能運(yùn)轉(zhuǎn)正常,但因波形蛋白缺失導(dǎo)致脂蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)障礙。當(dāng)出現(xiàn)這種轉(zhuǎn)運(yùn)障礙時(shí),細(xì)胞內(nèi)無(wú)法累積脂蛋白,因這個(gè)過(guò)程需要機(jī)構(gòu)功能完整的中間絲網(wǎng)參與。并且波形蛋白在腎上腺細(xì)胞中也有重要作用,可以完成腎上腺中低密度脂蛋白生成膽固醇酯的過(guò)程。傳統(tǒng)垂體瘤細(xì)胞培養(yǎng)研究,大多都首先將懸浮生長(zhǎng)的垂體瘤細(xì)胞變?yōu)橘N壁生長(zhǎng),再進(jìn)行后續(xù)的增殖與傳代。但是這樣的平面2D培養(yǎng)體系并不能很好的模擬實(shí)體腫瘤的微環(huán)境,Bissel MJ的團(tuán)隊(duì)認(rèn)為2D平面培養(yǎng)會(huì)讓培養(yǎng)的細(xì)胞喪失許多信號(hào)通路,在培養(yǎng)過(guò)程中盡可能還原細(xì)胞自然結(jié)構(gòu),對(duì)細(xì)胞間信號(hào)交換至關(guān)重要。在體內(nèi),實(shí)體腫瘤在3D空間下可以無(wú)限增殖,并且在細(xì)胞與細(xì)胞間,細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間信號(hào)交換活躍,細(xì)胞生長(zhǎng)存在極性,自發(fā)聚集,而在傳統(tǒng)的體外培養(yǎng)體系中,細(xì)胞大多都貼附與培養(yǎng)皿底面,單層培養(yǎng),細(xì)胞與細(xì)胞間,細(xì)胞與細(xì)胞基質(zhì)間的信號(hào)交換僅來(lái)自一個(gè)平面,細(xì)胞生長(zhǎng)形成無(wú)極性的細(xì)胞群,無(wú)法反映體內(nèi)的真實(shí)情況。研究目的和意義針對(duì)垂體腺瘤培養(yǎng)的兩個(gè)難題,1.盡量去除培養(yǎng)體系內(nèi)的成纖維細(xì)胞。2.培養(yǎng)穩(wěn)定增殖并保持良好功能的垂體腺瘤細(xì)胞,改良人的垂體腺瘤培養(yǎng)方式,結(jié)合國(guó)內(nèi)外研究經(jīng)驗(yàn),克服已有細(xì)胞系的不同種屬的影響；能更好的模擬天然人體內(nèi)的腫瘤性狀。盡可能去除培養(yǎng)體系內(nèi)成纖維細(xì)胞,并還原細(xì)胞生長(zhǎng)自然結(jié)構(gòu),促進(jìn)細(xì)胞間信號(hào)交換,在體外環(huán)境中保持細(xì)胞的良好功能,尋找長(zhǎng)期,穩(wěn)定,高效的垂體瘤培養(yǎng)方法,為垂體瘤相關(guān)實(shí)驗(yàn)如：腫瘤發(fā)生發(fā)展,藥物作用靶點(diǎn),內(nèi)分泌功能恢復(fù)潛力,提供人的垂體瘤細(xì)胞作為實(shí)驗(yàn)材料。垂體腺瘤經(jīng)原代培養(yǎng)后,通過(guò)測(cè)定CK和Vimentin的表達(dá),確定所培養(yǎng)的垂體腺瘤細(xì)胞仍保持上皮細(xì)胞的特性,穩(wěn)定增殖,并保持功能。研究方法利用神經(jīng)外科自2014年11月至2015年6月擬診為垂體瘤的新鮮手術(shù)標(biāo)本36例,術(shù)后病理證實(shí)均為垂體腺瘤,其中生長(zhǎng)激素型腺瘤8例,泌乳素型腺瘤10例,卵泡刺激素型腺瘤8例,無(wú)功能型腺瘤10例。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意,入組對(duì)象均簽署知情同意書。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道和自己的經(jīng)驗(yàn),針對(duì)培養(yǎng)體系內(nèi)隨著時(shí)間增長(zhǎng),不斷增殖的成纖維細(xì)胞,將反復(fù)差速貼壁法純化后的垂體腺瘤細(xì)胞懸浮種植于24孔板內(nèi),并使用含有右旋頡氨酸的DMEM D-valin進(jìn)行培養(yǎng),培養(yǎng)過(guò)程中如發(fā)現(xiàn)有貼壁生長(zhǎng)的成纖維細(xì)胞,立即換孔,繼續(xù)培養(yǎng)。經(jīng)過(guò)多次分離,最終培養(yǎng)體系內(nèi)成纖維細(xì)胞被最大程度去除。并且我們保持垂體腺瘤培養(yǎng)過(guò)程中的懸浮特性,一方面可以方便分離垂體腺瘤與成纖維細(xì)胞,另一方面,在培養(yǎng)基的液態(tài)環(huán)境里,垂體瘤細(xì)胞之間有天然的聚集傾向,更有利于細(xì)胞與細(xì)胞間的信號(hào)交換。通過(guò)觀察細(xì)胞鏡下形態(tài)、細(xì)胞免疫熒光化學(xué)染色以及細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)對(duì)原代細(xì)胞進(jìn)行鑒定。結(jié)果1.經(jīng)改良后的培養(yǎng)方法培養(yǎng)出的垂體瘤細(xì)胞懸浮在培養(yǎng)基中,有聚集趨勢(shì),透亮且折光性強(qiáng),原代培養(yǎng)傳代成功28例(77.78%)。最少存活15天,最長(zhǎng)存活112天,平均生存41.81天,并能穩(wěn)定傳代并保持良好的功能最長(zhǎng)5代。2.增殖實(shí)驗(yàn)顯示,細(xì)胞在體外仍具有較好的增殖和分裂的能力。3.經(jīng)免疫熒光化學(xué)染色鑒定,原代培養(yǎng)的垂體腺瘤細(xì)胞,上皮來(lái)源的細(xì)胞標(biāo)記物細(xì)胞角蛋白(cytokeratin,CK)呈陽(yáng)性；而間質(zhì)來(lái)源的細(xì)胞標(biāo)記物波形蛋白(Vimentin)則呈陰性。4.免疫印跡實(shí)驗(yàn)(Western-Blot)提示原代培養(yǎng)的垂體腺瘤細(xì)胞,上皮來(lái)源的細(xì)胞標(biāo)記物細(xì)胞角蛋白(cytokeratin,CK)呈陽(yáng)性；而間質(zhì)來(lái)源的細(xì)胞標(biāo)記物波形蛋白(Vimentin)則呈陰性。結(jié)論1.各類型垂體腺瘤細(xì)胞均有不易貼壁,懸浮生長(zhǎng),且有聚集傾向的特點(diǎn)。2.因垂體腺瘤呈懸浮或半貼壁生長(zhǎng),而成纖維細(xì)胞呈貼壁生長(zhǎng),利用這一特性,定期反復(fù)運(yùn)用差速貼壁法,更換培養(yǎng)皿,可以最大限度的減少垂體腺瘤培養(yǎng)體系中的成纖維細(xì)胞,達(dá)到純化垂體腺瘤細(xì)胞的目的。3.因垂體腺瘤天然具有懸浮生長(zhǎng)并具備聚集傾向,保持垂體腺瘤的懸浮生長(zhǎng)特性有利于垂體瘤細(xì)胞間信號(hào)傳遞,穩(wěn)定傳代并保持良好的功能。第二部分IL-6對(duì)垂體腺瘤垂體功能紊亂的影響研究背景垂體功能紊亂(Pituitary Dysfunction)是一種多病因?qū)е碌穆詢?nèi)分泌障礙疾病。垂體功能紊亂表現(xiàn)各異,呈隱匿性發(fā)病,發(fā)病率與死亡率和激素分泌水平及激素升高或缺乏程度相關(guān)。垂體功能紊亂最常見(jiàn)的病因?yàn)轱B內(nèi)腫瘤,以鞍區(qū)腫瘤最常見(jiàn)(如,垂體腺瘤,顱咽管瘤),鞍旁腫瘤次之(如,鞍旁腦膜瘤,視神經(jīng)膠質(zhì)瘤),再次為顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤(如,乳腺癌腦轉(zhuǎn)移,肺癌腦轉(zhuǎn)移,黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移)。一般情況下都是由于增大的腫瘤壓迫垂體或垂體病,或因鞍內(nèi)壓力增高導(dǎo)致垂體血供障礙,從而引發(fā)垂體功能紊亂。但一般此類情況發(fā)病的垂體功能紊亂病情進(jìn)展緩慢,除非病人發(fā)生腫瘤卒中,一旦發(fā)生卒中,垂體功能紊亂的病情可在數(shù)小時(shí)到數(shù)天惡化。垂體腺瘤為第三大好發(fā)的顱內(nèi)腫瘤,約占顱內(nèi)腫瘤10%。國(guó)內(nèi)統(tǒng)計(jì)發(fā)病率約為1/10萬(wàn),其年發(fā)病率女性為70/100萬(wàn)人,男性為28/100萬(wàn)人,尸檢發(fā)現(xiàn)率約為20%-30%。而泌乳素腺瘤則是最常見(jiàn)的垂體功能性腺瘤,約占所有垂體功能性腺瘤的40%-60%[25]。垂體腺瘤主要從以下幾個(gè)方面危害人體：1.垂體激素過(guò)量分泌引起一系列的代謝紊亂和器官功能損害；2.腫瘤壓迫使其它垂體激素水平低下,引起相應(yīng)靶腺體的功能低下；3.壓迫鞍區(qū)結(jié)構(gòu),如視交叉、視神經(jīng)、海綿竇、腦底動(dòng)脈、下丘腦、第三腦室,甚至累及額葉、顳葉、腦干等,導(dǎo)致相應(yīng)功能的嚴(yán)重障礙[26]。對(duì)于有內(nèi)分泌功能的腺瘤,一般認(rèn)為患者的臨床癥狀主要取決于腫瘤的內(nèi)分泌功能,比如泌乳素細(xì)胞腺瘤的臨床癥狀以閉經(jīng)泌乳癥狀為主。但是臨床發(fā)現(xiàn)很多以閉經(jīng)泌乳癥狀求診的患者,甚至部分內(nèi)分泌檢查也顯示血漿泌乳素水平高的患者,最終病理證實(shí)為非泌乳素細(xì)胞腺瘤；或者病理證實(shí)為泌乳素細(xì)胞腺瘤的患者并無(wú)閉經(jīng)泌乳癥狀。Molitch[27]等通過(guò)對(duì)1224例垂體微腺瘤患者研究發(fā)現(xiàn),術(shù)后早期有872例血漿PRL水平降至正常,但術(shù)后1年內(nèi)有21%的患者PRL水平再次升高。白細(xì)胞介素6(IL-6)不僅參與免疫調(diào)節(jié),還有調(diào)節(jié)內(nèi)分泌的作用。IL-6可以作用于垂體腺,胎盤等器官,調(diào)節(jié)激素的分泌。在大鼠垂體中,IL-6可以刺激濾泡分泌,從而導(dǎo)致泌乳素(PRL)和生長(zhǎng)激素(GH)增加。在人胎盤中,IL-6刺激絨毛膜促性腺激素的釋放,這在結(jié)構(gòu)和功能上與黃體生成素(LH)相類似。研究目的及意義根據(jù)既往的研究發(fā)現(xiàn)炎癥因子在垂體功能紊亂中有重要作用,我們通過(guò)實(shí)驗(yàn)探討炎癥因子在垂體瘤垂體功能紊亂中的作用及機(jī)制,控制垂體瘤炎癥可能有利于內(nèi)分泌紊亂的治療。同時(shí)針對(duì)IL-6的靶向治療可能未來(lái)垂體瘤垂體功能紊亂治療的新靶點(diǎn)。研究方法通過(guò)收集2014年11月至2015年6月25例擬診垂體腺瘤并伴有垂體功能紊亂的患者血漿。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意,入組對(duì)象均簽署知情同意書。我們利用液相懸浮生物芯片的檢測(cè)方式,對(duì)比垂體瘤伴垂體功能紊亂患者外周血中8種常見(jiàn)炎癥因子的釋放情況。我們用釋放明顯增高的IL-6在多種劑量下刺激人泌乳素腺瘤細(xì)胞,通過(guò)ELISA分析檢測(cè)IL-6與腫瘤細(xì)胞激素的分泌關(guān)系,并探究其潛在的機(jī)制。結(jié)果1.IL-6在垂體腺瘤伴垂體功能紊亂患者外周血中明顯升高將25例垂體腺瘤外周血樣本和3例正常健康人的外周血樣本納入實(shí)驗(yàn)檢測(cè),垂體腺瘤伴內(nèi)分泌功能紊亂外周血中炎癥因子釋放水平存在明顯增高的是IL-6,并存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2.IL-6濃度和泌乳素腺瘤激素分泌相關(guān)不同濃度的重組白介素6(rhIL-6)干預(yù)泌乳素腺瘤細(xì)胞48小時(shí)后,對(duì)泌乳素腺瘤細(xì)胞泌乳素分泌有明顯的促進(jìn)作用,與對(duì)照組相比,泌乳素分泌增加,在500單位/ml濃度下,P0.05,隨著藥物濃度增加,促進(jìn)泌乳素分泌的效應(yīng)越強(qiáng),有一定的劑量依賴效應(yīng)。3.多巴胺受體激動(dòng)劑可以減弱IL-6誘導(dǎo)泌乳素分泌的效應(yīng)溴隱亭聯(lián)合IL-6干預(yù)泌乳素腺瘤細(xì)胞48小時(shí)后,IL-6誘導(dǎo)的泌乳素腺瘤細(xì)胞泌乳素分泌有抑制作用,與對(duì)照組相比,泌乳素分泌增加,與IL-6組相比,泌乳素分泌減少。結(jié)論1.IL-6可能是引起垂體腺瘤內(nèi)分泌功能紊亂的原因之一我們通過(guò)對(duì)比25例垂體腺瘤外周血樣本和3例正常健康人的外周血樣本,我們發(fā)現(xiàn)IL-6呈明顯的高釋放,并有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。并且將重組白介素6 (rhIL-6)作用于人泌乳素垂體腺腺瘤,發(fā)現(xiàn)在隨著rhIL-6濃度增加,泌乳素分泌相應(yīng)增加,并且在rhIL-6濃度達(dá)到500U/ml時(shí)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2.IL-6誘導(dǎo)泌乳素腺瘤激素分泌的效應(yīng)可以被多巴胺受體激動(dòng)劑拮抗通過(guò)在培養(yǎng)體系內(nèi)加入溴隱亭我們發(fā)現(xiàn),重組白介素6(rhIL-6)刺激泌乳素腺瘤細(xì)胞分泌泌乳素的效應(yīng)被減弱了,說(shuō)明溴隱亭在激動(dòng)多巴胺受體的同時(shí),還可以拮抗IL-6對(duì)泌乳素腺瘤細(xì)胞的刺激,進(jìn)而減少泌乳素的釋放,從而達(dá)到治療泌乳素腺瘤的目的。
【關(guān)鍵詞】：垂體瘤 細(xì)胞培養(yǎng) 細(xì)胞系 炎癥因子 垂體功能紊亂 激素
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R736.4
【目錄】：

• 摘要3-11
• ABSTRACT11-23
• 第一部分 改良人的原代垂體瘤培養(yǎng)方法23-43
• 一、材料與方法23-30
• 1.1 標(biāo)本來(lái)源23
• 1.2 取材方法23-24
• 1.3 培養(yǎng)方法24-28
• 1.4 垂體瘤鑒定28-30
• 二、結(jié)果30-36
• 2.1 垂體瘤原代培養(yǎng)來(lái)源基本資料及培養(yǎng)情況30-32
• 2.2 垂體瘤細(xì)胞形態(tài)學(xué)觀察32-35
• 2.3 原代培養(yǎng)垂體腺瘤細(xì)胞鑒定35-36
• 三、討論36-43
• 第二部分 IL-6對(duì)垂體功能紊亂的影響43-61
• 一、材料與方法43-52
• 1 研究對(duì)象43-44
• 2 液態(tài)懸浮芯片檢測(cè)炎癥因子44-49
• 3. ELISA檢測(cè)不同濃度人重組IL-6對(duì)泌乳素腺瘤激素分泌的影響49-50
• 4. ELISA測(cè)定在溴隱亭作用下IL-6對(duì)泌乳素腺瘤分泌泌乳素的影響50-52
• 5. 數(shù)據(jù)分析52
• 二、結(jié)果52-56
• 1. IL-6在垂體腺瘤伴垂體功能紊亂患者外周血中明顯升高52-53
• 2. IL-6濃度和泌乳素腺瘤激素分泌相關(guān)53-55
• 3. 多巴胺受體激動(dòng)劑可以減弱IL-6誘導(dǎo)泌乳素分泌的效應(yīng)55-56
• 三、結(jié)論56
• 四、討論56-61
• 參考文獻(xiàn)61-65
• 致謝65-67
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的文章67-69

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4 金許洪,金晨宇,朱惠軍;垂體腺瘤術(shù)后的中西醫(yī)治療[J];現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志;2000年23期

5 劉學(xué)鍵,李克雷,蘇傳富;垂體腺瘤33例誤診分析[J];職業(yè)與健康;2000年02期

6 魏新亭,羅世祺;垂體腺瘤p16基因啟動(dòng)子甲基化分析[J];河南實(shí)用神經(jīng)疾病雜志;2001年04期

7 閆志鈞,林志國(guó),沈紅,李慶國(guó),隋立森,浦松;垂體腺瘤的X刀治療[J];立體定向和功能性神經(jīng)外科雜志;2001年04期

8 趙明,劉偉國(guó),楊小鋒;老年人垂體腺瘤的診斷與治療[J];浙江創(chuàng)傷外科;2001年03期

9 馬增路;垂體腺瘤誤診55例分析[J];中國(guó)綜合臨床;2002年06期

10 竇萬(wàn)臣,馬超,王任直,任祖淵;復(fù)發(fā)性垂體腺瘤的診斷和治療[J];中華神經(jīng)外科雜志;2002年02期

中國(guó)重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 林志仁;程剛;;X線分次立體適形放療垂體腺瘤35例[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)放射腫瘤治療學(xué)分會(huì)六屆二次暨中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤放療專業(yè)委員會(huì)二屆二次學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2009年

2 魏宇佳;;老年人垂體腺瘤臨床特征及隨診分析[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)外科學(xué)分會(huì)第九次學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2010年

3 王樹興;李學(xué)芝;紀(jì)宇明;田維東;彭龍峰;姜京超;楊軍;;老年人垂體腺瘤手術(shù)治療(附30例臨床分析)[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)外科學(xué)分會(huì)第九次學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2010年

4 王任直;;規(guī)范化治療是提高垂體腺瘤診治水平的關(guān)鍵[A];中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)外科醫(yī)師分會(huì)首屆全國(guó)代表大會(huì)論文匯編[C];2005年

5 潘紅日;周開(kāi)宇;金涌;王廣濤;;經(jīng)鼻蝶入路顯微手術(shù)治療垂體腺瘤[A];2005年浙江省神經(jīng)外科學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2005年

6 傅偉明;龔江標(biāo);李谷;鄭秀玨;楊小鋒;劉偉國(guó);;巨大垂體腺瘤分次手術(shù)治療探討[A];2007浙江省神經(jīng)外科學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2007年

7 牛煥江;王義榮;朱先理;楊樹旭;孫偉軍;臧國(guó)堯;李新偉;方兵;錢聰;甘海鵬;;微骨孔入路手術(shù)治療垂體腺瘤療效分析[A];2007浙江省神經(jīng)外科學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2007年

8 鄒杰;馮正國(guó);;垂體腺瘤的眼部改變和誤診分析[A];中國(guó)眼底病論壇·全國(guó)眼底病專題學(xué)術(shù)研討會(huì)論文匯編[C];2008年

9 曾梅芳;蔣翠萍;趙雪蘭;吳蔚;苗青;張瓊月;黃杉;何敏;張爍;楊葉虹;李士其;趙耀;葉紅英;李益明;;垂體腺瘤術(shù)后垂體前葉功能減退及替代治療情況研究[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十次全國(guó)內(nèi)分泌學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2011年

10 劉光耀;王寧;武玉剛;戰(zhàn)華;孟祥喜;趙世光;;白細(xì)胞介素-18在人類垂體腺瘤組織中的表達(dá)及分布[A];2011中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)外科學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2011年

中國(guó)重要報(bào)紙全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 王任直;應(yīng)用循證醫(yī)學(xué) 診治垂體腺瘤[N];健康報(bào);2007年

2 劉橋斌 特約記者　 林夕夕;大多垂體腺瘤不需治療[N];健康時(shí)報(bào);2007年

3 健康時(shí)報(bào)特約記者 朱麗麗;突然閉經(jīng)排查垂體腺瘤[N];健康時(shí)報(bào);2007年

4 本報(bào)記者　 馬艷紅;規(guī)范治療垂體腺瘤任務(wù)迫切[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2006年

5 本報(bào)記者 鐘思思;垂體腺瘤 找出病源防誤診[N];保健時(shí)報(bào);2004年

6 ;腦垂體腺瘤表相在四肢軀干[N];北京日?qǐng)?bào);2006年

7 本報(bào)記者 李穎;身體變形 警惕垂體腺瘤[N];科技日?qǐng)?bào);2014年

8 高素英;垂體腺瘤高發(fā)不容忽視[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2014年

9 李士其;老年人垂體腺瘤與微創(chuàng)手術(shù)治療[N];中國(guó)中醫(yī)藥報(bào);2004年

10 記者 匡遠(yuǎn)深 通訊員 趙晶晶;內(nèi)鏡加盟“搞定”垂體腺瘤[N];健康報(bào);2014年

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 徐藝文;5-羥甲基胞嘧啶在無(wú)功能垂體腺瘤中的變化及其調(diào)節(jié)機(jī)制研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2016年

2 孔令勝;GH型垂體腺瘤MRI、血內(nèi)分泌激素與激素免疫組化特點(diǎn)及其相互關(guān)系的研究[D];青島大學(xué);2016年

3 王珞;垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤全基因組測(cè)序分析[D];浙江大學(xué);2015年

4 賈睿超;垂體腺瘤中NPY、miR-15a/miR-16和Bcl-2相關(guān)性研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2014年

5 馬林;垂體腺瘤分子生物學(xué)特征和手術(shù)治療的研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2006年

6 陳來(lái)照;神經(jīng)肽Y及其受體在垂體腺瘤中的表達(dá)及意義[D];天津醫(yī)科大學(xué);2006年

7 夏學(xué)巍;過(guò)氧化物酶增殖物激活受體γ激動(dòng)劑治療垂體腺瘤的實(shí)驗(yàn)研究[D];中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2005年

8 唐建建;骨橋蛋白與垂體腺瘤侵襲性的相關(guān)性研究[D];四川大學(xué);2006年

9 黃垂學(xué);過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ配體對(duì)垂體腺瘤生長(zhǎng)的影響及其作用機(jī)制的研究[D];中南大學(xué);2007年

10 李強(qiáng);缺氧微環(huán)境對(duì)垂體腺瘤侵襲性變化的影響[D];中南大學(xué);2008年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 劉琦;基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)與垂體腺瘤侵襲性關(guān)系的研究[D];蘇州大學(xué);2005年

2 王圣;侵襲性垂體腺瘤與非侵襲性垂體腺瘤中MicroRNAs的差異性表達(dá)的研究[D];南京大學(xué);2014年

3 寧威海;264例垂體腺瘤患者臨床資料的回顧性分析[D];首都醫(yī)科大學(xué);2016年

4 李全才;單鼻孔經(jīng)鼻蝶垂體腺瘤內(nèi)鏡手術(shù)與顯微鏡手術(shù)療效的對(duì)比研究[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2016年

5 張華園;135例垂體腺瘤術(shù)后水鈉紊亂影響因素分析[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2016年

6 李哲;垂體腺瘤術(shù)后患者垂體前葉功能受損以及替代治療情況分析[D];吉林大學(xué);2016年

7 孟銘;伽瑪?shù)杜c神經(jīng)內(nèi)鏡下手術(shù)治療垂體腺瘤患者術(shù)后生存質(zhì)量分析[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2016年

8 姚廣明;巨大垂體腺瘤不同手術(shù)入路的療效比較與綜合治療[D];吉林大學(xué);2016年

9 林昆哲;鞍區(qū)病變患者神經(jīng)垂體功能狀態(tài)的臨床評(píng)估[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

10 邢惟慷;長(zhǎng)鏈非編碼RNA在無(wú)功能垂體腺瘤中的差異表達(dá)研究[D];蘇州大學(xué);2016年

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本文編號(hào)：631823