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肺腫瘤抑制基因GPRC5A在肺癌發(fā)生中的作用

發(fā)布時間:2017-07-30 13:14

  本文關(guān)鍵詞:肺腫瘤抑制基因GPRC5A在肺癌發(fā)生中的作用


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【摘要】:目的利用Gprc5a基因敲除小鼠的肺癌模型,研究GPRC5A作用的分子機理及關(guān)鍵性靶向信號通路,揭示GPRC5A抑制肺癌發(fā)生的作用及生物學(xué)意義。材料與方法1.利用m RNA表達譜芯片分析比較野生型與Gprc5a基因敲除型小鼠氣管上皮細胞(MTEC)的差異表達,用RT-PCR和Westernblot的方法分別在m RNA和蛋白質(zhì)水平上驗證。2.構(gòu)建一系列GPRC5A截短體與缺失突變體,運用luciferase報告基因?qū)嶒灪蚖esternblot實驗檢測突變體質(zhì)粒的功能活性,確定GPRC5A發(fā)揮抑制作用的功能結(jié)構(gòu)域;運用免疫共沉淀和免疫熒光共定位實驗探究GPRC5A抑制EGFR信號通路的作用機制。3.利用EGFR及其他信號通路的特異性抑制劑,分別處理Gprc5a-/-小鼠肺氣管上皮細胞,用CCK-8法檢測不同藥物對細胞增殖的抑制作用。4.利用Gprc5a基因敲除小鼠的肺癌模型,通過RT-PCR、Westernblot,檢測Gprc5a-/-小鼠的肺組織中EGFR和STAT3信號通路是否有過度激活的情況。5.在人的肺癌細胞系中,構(gòu)建GPRC5A的穩(wěn)定表達株,驗證GPRC5A在人肺癌細胞中是否也有抑制EGFR信號通路的作用;裸鼠皮下移植實驗,研究GPRC5A對A549細胞在裸鼠皮下成瘤的影響。結(jié)果1.Affymetrix全基因組表達譜芯片結(jié)果表明,Gprc5a基因敲除小鼠MTEC細胞同野生型細胞相比,其EGFR信號通路發(fā)生顯著增高。2.Gprc5a基因敲除小鼠MTEC細胞中p-EGFR和p-STAT3異常性高表達;HEK293T細胞中,GPRC5A的高表達能夠抑制EGF誘導(dǎo)的EGFR-STAT3信號通路的過度激活。3.GPRC5A的跨膜結(jié)構(gòu)域為抑制EGFR信號通路所必須;GPRC5A可與EGFR發(fā)生物理相互作用,該功能由其跨膜結(jié)構(gòu)域所介導(dǎo),二者在細胞膜上有共定位。4.Gprc5a-/-MTEC細胞對EGFR的3種抑制劑的敏感性都明顯高于Gprc5a+/+MTEC,其他信號通路的抑制劑對這兩種細胞增殖的抑制作用都相差不大。5.Gprc5a-/-小鼠的肺組織中p-EGFR和p-STAT3的表達明顯高于Gprc5a+/+小鼠。6.在人的非小細胞肺癌細胞系H1975和A549中過表達GPRC5A能抑制EGF誘導(dǎo)的或持續(xù)性激活的p-EGFR和p-STAT3;過表達GPRC5A能夠抑制A549細胞在裸鼠皮下的成瘤能力。結(jié)論1.Gprc5a-/-MTEC中,EGFR-STAT3信號通路發(fā)生失控性增強,GPRC5A能夠抑制EGFR-STAT3信號通路的過度激活。2.GPRC5A通過其跨膜結(jié)構(gòu)域?qū)GFR發(fā)揮抑制作用;GPRC5A能夠與EGFR發(fā)生直接或者間接的相互作用,該功能由其跨膜區(qū)域所介導(dǎo)。3.Gprc5a-/-小鼠MTEC細胞比野生型細胞更加依賴于EGFR信號通路。4.Gprc5a-/-小鼠的肺組織中EGFR和STAT3的信號通路是異常激活的。5.在人肺癌細胞系中高表達GPRC5A能夠抑制其EGFR信號通路的過度激活和裸鼠皮下成瘤能力。
【關(guān)鍵詞】:肺癌 動物模型 G蛋白偶聯(lián)受體C家族第5組成員A 表皮生長因子受體 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3
【學(xué)位授予單位】:上海交通大學(xué)
【學(xué)位級別】:碩士
【學(xué)位授予年份】:2015
【分類號】:R734.2
【目錄】:
  • 摘要6-9
  • ABSTRACT9-14
  • 縮略語表14-16
  • 前言16-22
  • 第一章 GPRC5A能夠抑制EGFR-STAT3信號通路的過度激活22-44
  • 1.1 材料與方法24-34
  • 1.1.1 材料24-26
  • 1.1.2 方法26-34
  • 1.2 結(jié)果34-41
  • 1.2.1 mRNA芯片分析比較野生型與Gprc5a基因敲除小鼠氣管上皮細胞信號通路差異34-36
  • 1.2.2 Gprc5a~(-/-) 小鼠氣管上皮細胞中EGFR-STAT3信號通路是失調(diào)的36-39
  • 1.2.3 GPRC5A的高表達能夠抑制EGF誘導(dǎo)的EGFR-STAT3信號通路的過度激活39-41
  • 1.3 討論41-44
  • 第二章 GPRC5A抑制EGFR信號通路的作用機制44-58
  • 2.1 材料與方法45-50
  • 2.1.1 材料45
  • 2.1.2 方法45-50
  • 2.2 結(jié)果50-56
  • 2.2.1 GPRC5A的跨膜結(jié)構(gòu)域?qū)τ谄湟种艵GFR的作用是必需的50-53
  • 2.2.2 GPRC5A的跨膜結(jié)構(gòu)域能夠與EGFR發(fā)生物理的相互作用53-56
  • 2.3 討論56-58
  • 第三章 GPRC5A~(-/-)小鼠體內(nèi)EGFR- STAT3信號通路的異常激活58-70
  • 3.1 材料與方法59-62
  • 3.1.1 材料59-60
  • 3.1.2 方法60-62
  • 3.2 結(jié)果62-68
  • 3.2.1 Gprc5a~(-/-)小鼠氣管上皮細胞依賴于EGFR信號通路62-65
  • 3.2.2 Gprc5a~(-/-)小鼠的肺組織中EGFR和STAT3的信號通路是異常激活的65-68
  • 3.3 討論68-70
  • 第四章 高表達GPRC5A抑制人肺癌細胞系EGFR信號通路和其裸鼠體內(nèi)成瘤能力70-77
  • 4.1 材料與方法71-74
  • 4.1.1 主要試劑和藥品71
  • 4.1.2 方法71-74
  • 4.2 結(jié)果74-76
  • 人肺癌細胞系中高表達GPRC5A能夠抑制EGFR信號通路和裸鼠成瘤能力74-76
  • 4.3 討論76-77
  • 全文結(jié)論77-78
  • 參考文獻78-84
  • 致謝84-86
  • 攻讀碩士學(xué)位期間已發(fā)表或待發(fā)表的論文86

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