本文關(guān)鍵詞：靶向LMP和MTH1的多功能納米復(fù)合物在肝癌診療一體化中的應(yīng)用

  更多相關(guān)文章： LMP MTH1 金-氧化鋅異質(zhì)結(jié)構(gòu) 金納米火焰 介孔二氧化硅 診斷與治療

【摘要】：惡性腫瘤,又稱作癌癥,是嚴(yán)重影響人類健康的主要疾病之一。肝癌作為癌癥中常見而且死亡率較高的一種,更是癌癥防治中重要的一環(huán)。近年來(lái)隨著藥物和治療方法的不斷革新,臨床上的治療效果已經(jīng)取得了很大的進(jìn)步,但是有效治療肝癌的方法依然是手術(shù)、放療和化療等傳統(tǒng)方法,而這些傳統(tǒng)方法又存在靶向效果差、毒副作用強(qiáng)以及腫瘤細(xì)胞的耐藥性等問(wèn)題,難以達(dá)到預(yù)期的治療效果。納米技術(shù)的發(fā)展恰為解決這些問(wèn)題提供了契機(jī)�；诩{米材料的優(yōu)越性能,使得納米探針及藥物載體成為肝癌診斷和治療的強(qiáng)有力工具。然而肝癌的初期癥狀隱匿,發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)是中晚期,再加上其惡化程度高,致使肝癌很難治愈,其復(fù)發(fā)率以及死亡率仍然居高不下。因此,發(fā)展具有高效的腫瘤靶向性、藥物精準(zhǔn)可控釋放以及能夠同時(shí)診斷和治療的納米平臺(tái)已經(jīng)成為目前肝癌研究的熱點(diǎn)。異質(zhì)結(jié)構(gòu)納米材料由于其獨(dú)特的形狀以及卓越的性能越來(lái)越受到人們的關(guān)注。這種多組分納米材料的組成和形貌可調(diào),可同時(shí)具備檢測(cè)、成像、治療等多重功能,成為構(gòu)建診療一體化探針的首選納米材料。納米金,由于其優(yōu)越的熒光猝滅性能以及表面修飾能力,因此常用于功能納米探針的構(gòu)建。介孔二氧化硅具有較大的比表面積和比孔容、無(wú)毒性、易人工修飾,而且硅在體內(nèi)具有良好的生物相容性,所以它被認(rèn)為是理想的藥物輸送載體。此外,LMP和MTH1是兩種新發(fā)現(xiàn)的靶點(diǎn),在癌癥診治中具有很大的應(yīng)用潛力,還未見基于這兩種靶點(diǎn)的功能納米探針用于肝癌診治的相關(guān)報(bào)道。鑒于此,本文綜述了納米材料在肝癌診斷和治療中的研究現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢(shì),并利用新型異質(zhì)結(jié)構(gòu)納米材料以及金與介孔二氧化硅組裝成的納米復(fù)合材料,再結(jié)合LMP和MTH1新靶點(diǎn),分別開展了以下兩方面的工作:1、基于溶酶體膜透化(LMP),發(fā)展了一種多功能Au-ZnO異質(zhì)結(jié)構(gòu)納米顆粒用于靶向誘導(dǎo)LMP依賴的細(xì)胞凋亡并且進(jìn)行實(shí)時(shí)成像。所合成的Au-ZnO納米顆粒兼具Au和ZnO兩種納米粒子的優(yōu)點(diǎn),具有良好的熒光猝滅性質(zhì)和催化活性。分別在Au和ZnO表面連接上FITC標(biāo)記的溶酶體蛋白水解酶Cathepsin B的剪切底物序列RR和整合素ανβ3的靶向序列RGD,所得到的FITC-RR-Au-ZnO-RGD納米顆�？梢赃x擇性的靶向整合素ανβ3過(guò)表達(dá)的人肝癌細(xì)胞HepG2,然后聚集在這些細(xì)胞的溶酶體內(nèi)催化溶酶體內(nèi)ROS的產(chǎn)生,并且能夠?qū)崟r(shí)檢測(cè)ROS誘導(dǎo)的LMP依賴的細(xì)胞凋亡。這種多功能Au-ZnO異質(zhì)結(jié)構(gòu)納米顆粒同時(shí)具有靶向、治療和成像功能,因而在通過(guò)溶酶體死亡通路殺死癌細(xì)胞并治療癌癥方面具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。2、基于特異性腫瘤標(biāo)志物MTH1,設(shè)計(jì)構(gòu)建了一種以金納米火焰(AuNP flares)為開關(guān)的介孔二氧化硅(MSN)納米平臺(tái)用于MTH1的檢測(cè)和調(diào)控,同時(shí)實(shí)現(xiàn)肝癌的靶向定位治療和熒光成像分析。將MTH1的識(shí)別序列與Cy5標(biāo)記的短報(bào)告序列雜交后通過(guò)巰基連接到AuNPs上,構(gòu)成金納米火焰,并作為介孔二氧化硅孔道的封蓋以阻止MTH1抑制劑S-crizotinib的提前釋放,當(dāng)其被激活時(shí)就會(huì)像火焰一樣發(fā)出亮眼的紅光。得到的AuNP flares@MSN(S-crizotinib)納米平臺(tái)在遇到MTH1 mRNA時(shí),紅色熒光迅速增強(qiáng),同時(shí)閥門打開,根據(jù)MTH1 mRNA的含量可控釋放MTH1抑制劑S-crizotinib,從而有效殺死腫瘤細(xì)胞,提高了對(duì)小鼠腫瘤的治療效果。這種納米平臺(tái)對(duì)于開發(fā)基于靶向MTH1的診療體系邁出了重要的一步,也將會(huì)成為腫瘤惡性表型抗癌治療的有效工具。
【關(guān)鍵詞】：LMP MTH1 金-氧化鋅異質(zhì)結(jié)構(gòu) 金納米火焰 介孔二氧化硅 診斷與治療
【學(xué)位授予單位】：山東師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R735.7;TB383.1
【目錄】：

• 摘要6-8
• Abstract8-11
• 第一章 前言11-28
• 1.1 納米材料概述11-12
• 1.2 納米材料在癌癥診治中的應(yīng)用12-21
• 1.2.1 納米探針在癌癥診治中的應(yīng)用12-15
• 1.2.2 納米藥物載體在癌癥診治中的應(yīng)用15-20
• 1.2.3 納米異質(zhì)結(jié)構(gòu)在癌癥診治中的應(yīng)用20-21
• 1.3 本論文的選題背景和研究意義21-24
• 參考文獻(xiàn)24-28
• 第二章 多功能Au-ZnO異質(zhì)結(jié)構(gòu)納米顆粒用于靶向誘導(dǎo)癌細(xì)胞溶酶體膜透化（LMP）依賴的細(xì)胞凋亡及實(shí)時(shí)成像28-49
• 2.1 引言28-30
• 2.2 實(shí)驗(yàn)部分30-36
• 2.2.1 儀器與試劑30-31
• 2.2.2 實(shí)驗(yàn)方法31-36
• 2.3 結(jié)果與討論36-44
• 2.3.1 FITC-RR-Au-ZnO-RGD多功能納米探針的表征36-38
• 2.3.2 FITC-RR-Au-ZnO-RGD的催化性能38
• 2.3.3 FITC-RR-Au-ZnO-RGD的穩(wěn)定性38-39
• 2.3.4 FITC-RR-Au-ZnO-RGD對(duì)Cathepsin B的反應(yīng)活性39-40
• 2.3.5 FITC-RR-Au-ZnO-RGD的靶向性40
• 2.3.6 FITC-RR-Au-ZnO-RGD的細(xì)胞毒性40-41
• 2.3.7 LMP依賴的細(xì)胞凋亡成像41-43
• 2.3.8 Cathepsin B的活性分析43
• 2.3.9 蛋白印跡分析43-44
• 2.4 結(jié)論44-46
• 參考文獻(xiàn)46-49
• 第三章 以金納米火焰為開關(guān)的介孔二氧化硅納米平臺(tái)用于MTH1的檢測(cè)及抑制49-80
• 3.1 引言49-52
• 3.2 實(shí)驗(yàn)部分52-59
• 3.2.1 儀器與試劑52-53
• 3.2.2 實(shí)驗(yàn)方法53-59
• 3.3 結(jié)果與討論59-75
• 3.3.1 AuNP flares的表征59-60
• 3.3.2 AuNP flares的flares雙鏈的負(fù)載60-61
• 3.3.3 AuNP flares@MSN的表征61-65
• 3.3.4 AuNP flares@MSN的特異靶向性與選擇性65-66
• 3.3.5 AuNP flares@MSN的載藥能力66-67
• 3.3.6 AuNP flares@MSN的穩(wěn)定性67
• 3.3.7 AuNP flares@MSN (RhB) 的可控釋放67-68
• 3.3.8 AuNP flares@MSN (RhB) 的核酸酶穩(wěn)定性68-69
• 3.3.9 MTH1的體內(nèi)成像及抑制69-71
• 3.3.10 AuNP flares@MSN (S-crizotinib) 的細(xì)胞毒性71-72
• 3.3.11 MTH1的活體成像72-73
• 3.3.12 AuNP flares@MSN (S-crizotinib) 在活體內(nèi)的抗腫瘤效率73-75
• 3.4 結(jié)論75-76
• 參考文獻(xiàn)76-80
• 第四章 總結(jié)與展望80-82
• 4.1 總結(jié)80
• 4.2 展望80-82
• 作者發(fā)表的學(xué)術(shù)論文、專利及參與的課題82-83
• 致謝83-84

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