本文關(guān)鍵詞：PD-L1的表達和基因多態(tài)性在胃癌中的診斷及預后價值的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究背景與目的胃癌作為最普遍的惡性腫瘤之一,發(fā)病率近年來不斷上升。然而,目前針對胃癌早期還沒有比較有效的診斷,監(jiān)測轉(zhuǎn)移情況和判斷預后的檢測方法。免疫治療也在胃癌的治療中顯示出光明的前景。但是,據(jù)相關(guān)報道,胃癌細胞可以通過多種機制來防止免疫系統(tǒng)產(chǎn)生有效的抗腫瘤免疫反應,從而逃避免疫監(jiān)視。研究表明PD-L1能增加人抗原特異性T細胞克隆的凋亡并抑制CD4和CD8 T細胞的體外活化。并且PD-L1在包括胃癌在內(nèi)的多個腫瘤中高表達。最新研究已經(jīng)表明,PD-1或PD-L1的抗體可緩解的PD-L1對細胞毒性T細胞的抑制作用,從而促進與激活細胞毒性T細胞消滅腫瘤細胞的能力。并對于腫瘤中斷PD1/PD-L1的信號通路對胃癌是一個有希望的治療策略。脫嘌呤/脫嘧啶內(nèi)切核酸酶1(APE1)不僅能修復DNA的損傷還可作為氧化還原活性蛋白,激活許多轉(zhuǎn)錄因子,APE1表達可增強胃癌的發(fā)生。SNP是對癌癥易感性研究的重要的因子之一。之前的研究表明在PD-L1的幾個外顯子的基因多態(tài)性已被發(fā)現(xiàn),并與其自身免疫疾病相關(guān)。針對胃癌的PD-L1相關(guān)的SNP還鮮有報道。第一部分首先檢測了PD-L1和APE1,特別是PD-L1腫瘤免疫與107例胃癌患者之間的相關(guān)性。第二部分基于第一部分的臨床資料,采用PCR-CTPP法對PD-L1基因單核苷酸多態(tài)性與胃癌易感性關(guān)系進行了研究;為以PD-L1為靶點的胃癌治療策略研究提供相關(guān)理論支持。方法本課題分為兩個部分。第一部分我們整理收集107例胃癌患者的組織標本采用免疫組化的方法對APE1和PD-L1的表達情況進行染色。觀察這兩種基因在胃癌組織中的表達情況,并分析他們的表達水平與臨床病例特征、預后以及這兩種基因的相關(guān)性。第二部分,我們收集整理了141例健康對照人群以及101例胃癌患者的,外周血血清標本,并從中提取了DNA,運用PCR-CTPP(引物聚合酶鏈反應)技術(shù)來分析了PD-L1的三個位點rs4143185,rs2890658和rs17718883(rs4143185位點由上海Invitrogen公司采用測序技術(shù)進行分析)單核苷酸多態(tài)性與胃癌易感性以及預后之間的關(guān)系。所有數(shù)據(jù)運用excel表格登記,收集;使用spss19.0軟件對收集的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。結(jié)果胃癌組織標本107例中,管狀腺癌26例,粘液腺癌6例,印戒細胞癌22例,低分化癌例53例。pd-l1的陽性率為50.5%(54/107);ape1的陽性率為86.9%(93/107)。pd-l1與浸潤深度(or=3.37;p=0.005),淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(or=2.68;p=0.020),腫瘤分化程度(or=3.19;p=0.008)以及病理類型(χ2=8.676;p=0.013)有顯著差異。同時,pd-l1在高分化癌,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和深層浸潤腫瘤表達率更高。另外,kaplan meier生存分析表明pd-l1的陽性表達與胃癌的較差的預后顯著相關(guān)(p0.05)。ape1在癌旁組織弱表達或不表達。大約86.9%(93/107)胃癌組織ape1陽性表達。ape1在胃癌中的表達在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(or=3.26;p=0.037),浸潤深度(or=7.61;p=0.001)以及生存時間有顯著差異(or=10.91;p=0.040)。ape1的陽性表達與胃癌的較差的預后顯著相關(guān)(p=0.035)。49.5%(53/107)的胃癌組織共同表達這兩個蛋白。spearmanrank相關(guān)分析顯示ape1與pd-l1正相關(guān)(r=0.336,p0.01),pd-l1andape1共同表達的胃癌患者生存預后差(p=0.003)。腫瘤部位,浸潤深度,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,腫瘤分化程度以及病理類型與生存預后顯著相關(guān)。賁門區(qū)的腫瘤中位生存時間(22±2.42months)較胃體部癌中位時間(45±3.86months,p=0.003)短。管狀腺癌中位時間最長,為41個月,然而低分化癌的中位生存時間只有20±2.24月,(p=0.004)。浸潤深度是胃癌的一個預后影響因素(rr=19.91;95%ci,:4.83 82.03;p=0.000)。在rs17718883中與cc純合野生基因型相比,雜合突變cg基因型與gg純合突變基因型以及cg(雜合突變)+gg(純合突變)基因型的個體患胃癌的風險顯著降低(校正or=0.238;95%ci:0.12~0.49;p0.001);(校正or=0.057;95%ci:0.007~0.45;p0.001);(校正or=0.196;95%ci:0.10~0.38;p0.001)�？ǚ綑z驗計算后,我們發(fā)現(xiàn),rs17718883位點的等位基因g相對于等位基因c而言顯著降低了胃癌的發(fā)病風險(or=0.210;95%ci:0.12~0.38;p0.001)。rs17718883位點的cc基因型與cg基因型以及cg+gg基因型患者的中位生存時間分別為:22個月,56個月;差異有統(tǒng)計學意義(p=0.009);cg+gg的中位生存時間為56個月(ccvs.cg+ggp=0.014);但是ccvs.gg突變基因型未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學差異,而且中位時間20個月低于cc突變的22個月,我們認為是由于gg突變只有1例,例數(shù)太少導致數(shù)據(jù)不均衡引起的。cox回歸模型用來分析rs17718883位點我們發(fā)現(xiàn),該位點的突變基因型都是os的有利因素,cg(hr:0.229,p=0.006)cg+gg(hr:0.266,p=0.007)差異有統(tǒng)計學意義,gg(hr:0.984,p=0.988)差異沒有統(tǒng)計學意義。結(jié)論第一部分:1.在胃癌組織中PD-L1和APE1的陽性表達在浸潤深度,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,病理類型,總生存時間中存在顯著差異。PD-L1與APE1的表達都升高。2.胃癌患者組織高表達PD-L1和APE1較低表達者預后差。3.PD-L1與APE1的表達正性相關(guān),對兩者的聯(lián)合檢測對胃癌的診斷以及預后的評估有一定價值。第二部分:1.PD-L1(rs17718883)位點與胃癌發(fā)病風險顯著相關(guān),其等位基因G相能顯著降低胃癌發(fā)病風險。2.rs17718883雜合突變CG基因型可能提示患者能獲得較好的預后。純合突變GG基因型也能降低人群患胃癌的風險,但是不能獲得好的預后
【關(guān)鍵詞】：程序性死亡配體-1 人脫嘌呤/脫嘧啶核酸內(nèi)切酶1 臨床特征 單核苷酸多態(tài)性 預后 胃癌
【學位授予單位】：第三軍醫(yī)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R735.2
【目錄】：

• 縮略語表4-5
• 英文摘要5-9
• 中文摘要9-12
• 第一章 前言12-14
• 第二章 PD-L1和APE1在胃癌中表達的相關(guān)性及臨床意義14-25
• 2.1 材料及方法14-16
• 2.2 結(jié)果16-22
• 2.3 討論22-24
• 2.4 結(jié)論24-25
• 第三章 PD-L1基因單核苷酸多態(tài)性和胃癌易感性以及預后之間在中國人群中的關(guān)系25-39
• 3.1 材料與方法26-32
• 3.2 結(jié)果32-36
• 3.3 討論36-38
• 3.4 結(jié)論38-39
• 全文結(jié)論39-40
• 參考文獻40-46
• 文獻綜述 人類腫瘤的抗PD-1/PD-L1治療研究進展:過去、現(xiàn)在和將來46-58
• 參考文獻53-58
• 附錄58-59
• 攻讀學位期間發(fā)表的論文59-60
• 致謝60

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8 施畢e，

本文編號：485385