PARP是一種存在于多數(shù)真核細(xì)胞中的具有催化聚ADP核糖化的細(xì)胞核酶,參與蛋白質(zhì)的翻譯后修飾。該酶系至少具有18個(gè)成員,其中,PARP1是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的亞型,也是目前研究最為深入、已知功能最多的一個(gè),在該家族所占比例最多,發(fā)揮著90%以上的作用。PARP1功能包括DNA損傷修復(fù)、DNA甲基化、染色質(zhì)重塑、細(xì)胞凋亡、維持基因組穩(wěn)定性、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及參與許多促炎因子的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)等作用,其中PARP1最主要的功能是參與DNA損失修復(fù)。當(dāng)細(xì)胞發(fā)生DNA損傷時(shí),PARP1可以識(shí)別并結(jié)合到斷裂的DNA鏈上,然后通過(guò)募集煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide adenine dinucleotide,NAD）依賴的ADP核糖單位、組蛋白及各種DNA修復(fù)通路中的相關(guān)酶,通過(guò)一系列的催化調(diào)節(jié)反應(yīng),完成DNA損傷修復(fù)過(guò)程,因此PARP1被認(rèn)為是DNA損傷的感受器。組蛋白可以被PARP1核糖化修飾,使其從染色質(zhì)上解離下來(lái),從而有助于DNA損傷修復(fù)蛋白結(jié)合到DNA損傷位點(diǎn),進(jìn)行DNA損傷修復(fù)。目前,腫瘤細(xì)胞的耐藥機(jī)制主要?dú)w功于DNA損傷修復(fù)能力的增強(qiáng),鑒于PARP1在DNA損傷修復(fù)中的重要作用,因此臨床... 

【文章頁(yè)數(shù)】：138 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【文章目錄】：
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符號(hào)說(shuō)明
前言
第一部分 PARP1功能抑制通過(guò)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激阻礙卵巢癌細(xì)胞增殖
    材料與方法
    結(jié)果
        1. PARP1在卵巢癌細(xì)胞和組織中高表達(dá)
        2. PARP1功能抑制通過(guò)升高氧化應(yīng)激降低卵巢癌細(xì)胞的增殖
        3. PARP1抑制導(dǎo)致NOX1和NOX4表達(dá)上調(diào)
        4. PARP1抑制或缺失的體內(nèi)抑瘤作用由NOX1和NOX4上調(diào)介導(dǎo)
    討論
    小結(jié)
第二部分 PARP1功能抑制通過(guò)降低腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞M2極化發(fā)揮抑瘤作用
    材料與方法
    結(jié)果
        1. 植入Parp1~(-/-)小鼠的移植瘤生長(zhǎng)和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞豐度分析
        2. PARP1功能抑制阻礙巨噬細(xì)胞M2極化
        3. 乳酸通過(guò)升高ROS激活PARP發(fā)揮促巨噬細(xì)胞M2極化
        4. PARP1功能抑制的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞促瘤能力減弱
        5. PARP1正調(diào)控HIF-1α的表達(dá)
    討論
    小結(jié)
結(jié)論
參考文獻(xiàn)
致謝
在讀期間發(fā)表學(xué)術(shù)論文
英文論文Ⅰ
英文論文Ⅱ
學(xué)位論文評(píng)閱及答辯情況表



本文編號(hào)：3694076