PARP是一種存在于多數(shù)真核細胞中的具有催化聚ADP核糖化的細胞核酶,參與蛋白質(zhì)的翻譯后修飾。該酶系至少具有18個成員,其中,PARP1是第一個被發(fā)現(xiàn)的亞型,也是目前研究最為深入、已知功能最多的一個,在該家族所占比例最多,發(fā)揮著90%以上的作用。PARP1功能包括DNA損傷修復、DNA甲基化、染色質(zhì)重塑、細胞凋亡、維持基因組穩(wěn)定性、細胞信號轉導及參與許多促炎因子的轉錄調(diào)節(jié)等作用,其中PARP1最主要的功能是參與DNA損失修復。當細胞發(fā)生DNA損傷時,PARP1可以識別并結合到斷裂的DNA鏈上,然后通過募集煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide adenine dinucleotide,NAD）依賴的ADP核糖單位、組蛋白及各種DNA修復通路中的相關酶,通過一系列的催化調(diào)節(jié)反應,完成DNA損傷修復過程,因此PARP1被認為是DNA損傷的感受器。組蛋白可以被PARP1核糖化修飾,使其從染色質(zhì)上解離下來,從而有助于DNA損傷修復蛋白結合到DNA損傷位點,進行DNA損傷修復。目前,腫瘤細胞的耐藥機制主要歸功于DNA損傷修復能力的增強,鑒于PARP1在DNA損傷修復中的重要作用,因此臨床... 

【文章頁數(shù)】：138 頁

【學位級別】：博士

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符號說明
前言
第一部分 PARP1功能抑制通過誘導氧化應激阻礙卵巢癌細胞增殖
    材料與方法
    結果
        1. PARP1在卵巢癌細胞和組織中高表達
        2. PARP1功能抑制通過升高氧化應激降低卵巢癌細胞的增殖
        3. PARP1抑制導致NOX1和NOX4表達上調(diào)
        4. PARP1抑制或缺失的體內(nèi)抑瘤作用由NOX1和NOX4上調(diào)介導
    討論
    小結
第二部分 PARP1功能抑制通過降低腫瘤相關巨噬細胞M2極化發(fā)揮抑瘤作用
    材料與方法
    結果
        1. 植入Parp1~(-/-)小鼠的移植瘤生長和腫瘤相關巨噬細胞豐度分析
        2. PARP1功能抑制阻礙巨噬細胞M2極化
        3. 乳酸通過升高ROS激活PARP發(fā)揮促巨噬細胞M2極化
        4. PARP1功能抑制的腫瘤相關巨噬細胞促瘤能力減弱
        5. PARP1正調(diào)控HIF-1α的表達
    討論
    小結
結論
參考文獻
致謝
在讀期間發(fā)表學術論文
英文論文Ⅰ
英文論文Ⅱ
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本文編號：3694076