近年來,在腫瘤治療領域,人們越來越多地致力于利用自身免疫系統(tǒng)來抵御腫瘤,這種通過調(diào)動機體免疫系統(tǒng),抑制和殺傷腫瘤細胞的方法稱為腫瘤免疫治療。腫瘤免疫治療是當前腫瘤治療領域中最具前景的研究方向,其中包括細胞免疫療法、腫瘤疫苗,以及免疫檢查點抑制劑等研究熱點,并已取得了很多具有應用前景的研究成果。免疫檢查點是指免疫系統(tǒng)中存在的一些抑制性信號通路。機體在正常情況下,免疫檢查點可以通過調(diào)節(jié)自身免疫反應的強度來維持免疫耐受,然而,機體在受到腫瘤侵襲時,免疫檢查點的激活可抑制自身免疫,有利于腫瘤細胞的生長和逃逸。目前,已批準上市兩個免疫檢查點——CTLA-4和PD-1——的靶向藥物。程序性死亡受體-1（programmed death-1,PD-1）是一種誘導表達于活化的T細胞、B細胞和NK細胞等表面的共刺激分子,兩個天然配體分別為PD-L1和PD-L2,表達于腫瘤細胞和抗原遞呈細胞。激活PD-1/PD-L通路對已活化的T細胞有反向調(diào)控作用,降低T細胞活性,甚至誘導其凋亡。反之,阻斷PD-1/PD-L通路可以增強T細胞活性以達到腫瘤免疫治療的效果。因此,研究PD-1/PD-L信號通路調(diào)節(jié)T細胞活性... 

【文章頁數(shù)】：146 頁

【學位級別】：博士

【文章目錄】：
中文摘要
Abstract
第1章 前言
    1.1 腫瘤的發(fā)生與腫瘤免疫逃逸
        1.1.1 腫瘤的概念
        1.1.2 腫瘤免疫逃逸與腫瘤的發(fā)生
        1.1.3 腫瘤微環(huán)境
    1.2 腫瘤的免疫治療
        1.2.1 腫瘤免疫治療概述
        1.2.2 腫瘤免疫治療分類
    1.3 免疫檢查點——PD-1/PD-L通路
        1.3.1 PD-1/PD-L通路概述
        1.3.2 PD-1/PD-L通路與其他多種疾病發(fā)生、發(fā)展密切相關
        1.3.3 PD-1/PD-L抑制劑研究進展
        1.3.4 PD-1/PD-L1抑制劑的發(fā)展存在的問題與機遇
    1.4 本論文的選題
第2章 以鼠源PD-1/PD-L1復合晶體為模型小分子抑制劑的發(fā)現(xiàn)
    2.1 論述以鼠源PD-1 為靶的活性小分子的發(fā)現(xiàn)
        2.1.1 計算機輔助藥物設計
        2.1.2 生物評價方法
        2.1.3 str149系列化合物的設計合成與活性評價
    2.2 實驗方法
        2.2.1 GOLD及SYBYL對接方法、DS結合自由能計算
        2.2.2 生物活性評價模型ELISA的實驗方法
        2.2.3 生物活性評價模型HTRF的實驗方法
        2.2.4 str149系列13個化合物的合成方法
        2.2.5 H-NMR分析PD-1 與化合物相互作用的實驗方法
    2.3 本章小結
第3章 以人源PD-1/PD-L1復合晶體為模型的小分子抑制劑的發(fā)現(xiàn)
    3.1 人源PD-1/PD-L1復合晶體結構分析
        3.1.1 hPD-1/hPD-L1與m PD-1/hPD-L1的相同點
        3.1.2 hPD-1/hPD-L1與m PD-1/hPD-L1的不同點
        3.1.3 人源PD-1 作為小分子抑制劑設計靶點的結構特點
        3.1.4 PD-1/PD-L1作為計算機輔助小分子抑制劑設計靶點的困難
    3.2 以人源PD-1 晶體結構為靶的分子對接
        3.2.1 SYBYL軟件對接
        3.2.2 GOLD軟件對接
        3.2.3 對接及活性結果分析
    3.3 模擬PD-L1的五肽抑制劑
        3.3.1 五肽片段的設計
        3.3.2 五肽片段生物活性評價與討論
    3.4 本章小結
第4章 以PD-L1與小分子共晶結構為模型小分子抑制劑的發(fā)現(xiàn)
    4.1 PD-1/PD-L1通路小分子抑制劑新作用機制的發(fā)現(xiàn)
    4.2 PD-L1與小分子共晶結構分析
        4.2.1 PD-L1與BMS-202 共晶結構分析
        4.2.2 PD-L1與BMS-8 共晶結構分析
    4.3 以PD-L1與BMS-202 復合晶體為靶的分子對接
        4.3.1 SYBYL軟件對接
        4.3.2 GOLD軟件對接
        4.3.3 對接結果分析
    4.4 生物活性檢測
        4.4.1 蛋白水平活性檢測——HTRF
        4.4.2 細胞水平活性檢測
    4.5 本章小結
第5章 結論
參考文獻
附圖
作者簡介及博士期間所取得的科研成果
致謝



本文編號：3671278