近年來(lái),在腫瘤治療領(lǐng)域,人們?cè)絹?lái)越多地致力于利用自身免疫系統(tǒng)來(lái)抵御腫瘤,這種通過調(diào)動(dòng)機(jī)體免疫系統(tǒng),抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞的方法稱為腫瘤免疫治療。腫瘤免疫治療是當(dāng)前腫瘤治療領(lǐng)域中最具前景的研究方向,其中包括細(xì)胞免疫療法、腫瘤疫苗,以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑等研究熱點(diǎn),并已取得了很多具有應(yīng)用前景的研究成果。免疫檢查點(diǎn)是指免疫系統(tǒng)中存在的一些抑制性信號(hào)通路。機(jī)體在正常情況下,免疫檢查點(diǎn)可以通過調(diào)節(jié)自身免疫反應(yīng)的強(qiáng)度來(lái)維持免疫耐受,然而,機(jī)體在受到腫瘤侵襲時(shí),免疫檢查點(diǎn)的激活可抑制自身免疫,有利于腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和逃逸。目前,已批準(zhǔn)上市兩個(gè)免疫檢查點(diǎn)——CTLA-4和PD-1——的靶向藥物。程序性死亡受體-1（programmed death-1,PD-1）是一種誘導(dǎo)表達(dá)于活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞等表面的共刺激分子,兩個(gè)天然配體分別為PD-L1和PD-L2,表達(dá)于腫瘤細(xì)胞和抗原遞呈細(xì)胞。激活PD-1/PD-L通路對(duì)已活化的T細(xì)胞有反向調(diào)控作用,降低T細(xì)胞活性,甚至誘導(dǎo)其凋亡。反之,阻斷PD-1/PD-L通路可以增強(qiáng)T細(xì)胞活性以達(dá)到腫瘤免疫治療的效果。因此,研究PD-1/PD-L信號(hào)通路調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性... 

【文章頁(yè)數(shù)】：146 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【文章目錄】：
中文摘要
Abstract
第1章 前言
    1.1 腫瘤的發(fā)生與腫瘤免疫逃逸
        1.1.1 腫瘤的概念
        1.1.2 腫瘤免疫逃逸與腫瘤的發(fā)生
        1.1.3 腫瘤微環(huán)境
    1.2 腫瘤的免疫治療
        1.2.1 腫瘤免疫治療概述
        1.2.2 腫瘤免疫治療分類
    1.3 免疫檢查點(diǎn)——PD-1/PD-L通路
        1.3.1 PD-1/PD-L通路概述
        1.3.2 PD-1/PD-L通路與其他多種疾病發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)
        1.3.3 PD-1/PD-L抑制劑研究進(jìn)展
        1.3.4 PD-1/PD-L1抑制劑的發(fā)展存在的問題與機(jī)遇
    1.4 本論文的選題
第2章 以鼠源PD-1/PD-L1復(fù)合晶體為模型小分子抑制劑的發(fā)現(xiàn)
    2.1 論述以鼠源PD-1 為靶的活性小分子的發(fā)現(xiàn)
        2.1.1 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)
        2.1.2 生物評(píng)價(jià)方法
        2.1.3 str149系列化合物的設(shè)計(jì)合成與活性評(píng)價(jià)
    2.2 實(shí)驗(yàn)方法
        2.2.1 GOLD及SYBYL對(duì)接方法、DS結(jié)合自由能計(jì)算
        2.2.2 生物活性評(píng)價(jià)模型ELISA的實(shí)驗(yàn)方法
        2.2.3 生物活性評(píng)價(jià)模型HTRF的實(shí)驗(yàn)方法
        2.2.4 str149系列13個(gè)化合物的合成方法
        2.2.5 H-NMR分析PD-1 與化合物相互作用的實(shí)驗(yàn)方法
    2.3 本章小結(jié)
第3章 以人源PD-1/PD-L1復(fù)合晶體為模型的小分子抑制劑的發(fā)現(xiàn)
    3.1 人源PD-1/PD-L1復(fù)合晶體結(jié)構(gòu)分析
        3.1.1 hPD-1/hPD-L1與m PD-1/hPD-L1的相同點(diǎn)
        3.1.2 hPD-1/hPD-L1與m PD-1/hPD-L1的不同點(diǎn)
        3.1.3 人源PD-1 作為小分子抑制劑設(shè)計(jì)靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)
        3.1.4 PD-1/PD-L1作為計(jì)算機(jī)輔助小分子抑制劑設(shè)計(jì)靶點(diǎn)的困難
    3.2 以人源PD-1 晶體結(jié)構(gòu)為靶的分子對(duì)接
        3.2.1 SYBYL軟件對(duì)接
        3.2.2 GOLD軟件對(duì)接
        3.2.3 對(duì)接及活性結(jié)果分析
    3.3 模擬PD-L1的五肽抑制劑
        3.3.1 五肽片段的設(shè)計(jì)
        3.3.2 五肽片段生物活性評(píng)價(jià)與討論
    3.4 本章小結(jié)
第4章 以PD-L1與小分子共晶結(jié)構(gòu)為模型小分子抑制劑的發(fā)現(xiàn)
    4.1 PD-1/PD-L1通路小分子抑制劑新作用機(jī)制的發(fā)現(xiàn)
    4.2 PD-L1與小分子共晶結(jié)構(gòu)分析
        4.2.1 PD-L1與BMS-202 共晶結(jié)構(gòu)分析
        4.2.2 PD-L1與BMS-8 共晶結(jié)構(gòu)分析
    4.3 以PD-L1與BMS-202 復(fù)合晶體為靶的分子對(duì)接
        4.3.1 SYBYL軟件對(duì)接
        4.3.2 GOLD軟件對(duì)接
        4.3.3 對(duì)接結(jié)果分析
    4.4 生物活性檢測(cè)
        4.4.1 蛋白水平活性檢測(cè)——HTRF
        4.4.2 細(xì)胞水平活性檢測(cè)
    4.5 本章小結(jié)
第5章 結(jié)論
參考文獻(xiàn)
附圖
作者簡(jiǎn)介及博士期間所取得的科研成果
致謝



本文編號(hào)：3671278