乳腺癌是發(fā)生在乳腺上皮組織的惡性腫瘤,是全球女性中最常見(jiàn)的癌癥。受環(huán)境污染和飲食等因素影響,乳腺癌的發(fā)病率在中國(guó)持續(xù)增加,遠(yuǎn)高于世界平均增長(zhǎng)速度。乳腺癌的發(fā)病傾向年輕化,乳腺癌死亡率仍占據(jù)女性惡性腫瘤死亡率的首位。揭示乳腺癌發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制將有利于發(fā)現(xiàn)新的乳腺癌藥物設(shè)計(jì)靶點(diǎn),具有重要的科學(xué)意義和臨床應(yīng)用潛力。microRNAs（miRNAs）是一類(lèi)小的非編碼RNA,在轉(zhuǎn)錄后水平上通過(guò)抑制mRNA的穩(wěn)定性或者抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄來(lái)調(diào)控基因的表達(dá)。已有證據(jù)表明一些miRNAs是乳腺癌發(fā)生過(guò)程中的重要調(diào)節(jié)因子,但是關(guān)于miRNAs在乳腺癌中的體內(nèi)功能仍缺乏研究。其中,有文獻(xiàn)表明microRNA-31（miR-31）在乳腺干細(xì)胞和乳腺癌中高表達(dá)。然而,miR-31在乳腺癌發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中的體內(nèi)功能及其分子作用機(jī)制仍不清楚。本研究首先對(duì)TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)人乳腺癌數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)miR-31在分子分型惡性程度較高的basal樣乳腺癌中表達(dá)最高。同時(shí),利用原位雜交技術(shù)對(duì)人乳腺癌樣本進(jìn)行分析,同樣發(fā)現(xiàn)miR-31在組織學(xué)分型中惡性程度高的三陰性乳腺癌中高表達(dá)。這個(gè)相關(guān)性分析結(jié)果提示miR-31可能參與了乳... 

【文章來(lái)源】：中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)北京市211工程院校985工程院校教育部直屬院校

【文章頁(yè)數(shù)】：127 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

圖１－１小鼠乳腺的胚胎發(fā)育（Ｈｅｃｔｏｒ?Ｍａｃｉａｓ?ｅｔａｌ．，２０１２）??

激素（ＧＨ）和催乳素（ＰＲＬ）參與了乳腺的發(fā)育過(guò)程（Ｔｒｏｔｔ?ｅｔ?ａｌ．，２００８）。后來(lái)的研宄顯示缺乏生??長(zhǎng)因子１?（ＩＧＦ１）或雌激素受體ａ?（ＥＲａ）也會(huì)導(dǎo)致導(dǎo)管的生長(zhǎng)和形態(tài)發(fā)生受阻，由此可知有多種激??素同時(shí)介導(dǎo)了乳腺發(fā)育的不同過(guò)程，如圖１－３。??ＧＨ和１ＧＦ１是出生后乳腺發(fā)育的關(guān)鍵調(diào)控因子??垂體分泌的ＧＨ是乳腺發(fā)育的重要調(diào)節(jié)因子，目前的證據(jù)表明ＧＨ對(duì)乳腺的影響大部分甚至完??全是通過(guò)其產(chǎn)物ＩＧＦ１刺激基質(zhì)來(lái)起作用（Ｇａｌｌｅｇｏ?ｅｔ?ａｌ．，?２００１；?Ｒｕａｎ?ａｎｄ?Ｋｌｅｉｎｂｅｒｇ，１９９９）。生長(zhǎng)激素??受體（ＧＨＲ）基因敲除小鼠個(gè)體明顯減小，基于此建立了一個(gè)人侏儒綜合征的小鼠模型。ＧＨＲ敲??除小鼠血清中的ＩＧＦ１水平急劇下降，同時(shí)乳腺的發(fā)育延緩，形成的導(dǎo)管相對(duì)稀疏。為了確定ＧＨＲ??的敲除最終作用于乳腺的上皮還是基質(zhì)，研宄人員進(jìn)行了組織重建實(shí)驗(yàn)。其中一組實(shí)驗(yàn)將ＧＨＲ敲??除小鼠和野生型小鼠的乳腺上皮移植到正常的野生型小鼠脂肪墊上；另一組實(shí)驗(yàn)去除ＧＨＲ敲除小??鼠和野生型小鼠的乳腺上皮，將正常的乳腺上皮移植到ＧＨＲ敲除小鼠和野生型小鼠的脂肪墊上，??以消除內(nèi)源的影響，最終證實(shí)ＧＨ信號(hào)直接作用于乳腺基質(zhì)，而不是乳腺上皮。ＩＧＦ１敲除小鼠的表??型與ＧＨＲ敲除小鼠一致

Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ?Ｐｒｅｇｎａｎｃｙ??Ｐｒｏｌａｃｔｉｎ??圖１－２出生后小鼠乳腺的發(fā)育（Ｈｅｃｔｏｒ?Ｍａｃｉａｓ?ｅｔａｌ．，２０１２）??產(chǎn)后小鼠乳腺發(fā)育階段示意圖。在小鼠剛出生時(shí)，乳腺上皮僅形成幾個(gè)小導(dǎo)管，并且一直保持這種形態(tài)結(jié)構(gòu)直到??青春期（４周齡）。隨著青春期的到來(lái)，小鼠乳腺開(kāi)始經(jīng)歷一段快速生長(zhǎng)的時(shí)期．在成年期（８周齡）時(shí)．導(dǎo)管鋪滿??整個(gè)脂肪墊。在這個(gè)過(guò)程中，導(dǎo)管的生長(zhǎng)由生長(zhǎng)激素（ＧＨ）、雌激素（Ｅｓｔｒｏｇｅｎ）和胰島素樣生長(zhǎng)因子－ｌ（ＩＧＦｌ）的??朿｜Ｊ激而引起的。在成熟的處女鼠中，在孕酮（Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）的作用下，乳腺導(dǎo)管形成三級(jí)分支；而在催乳素（ＰＲＬ）??與孕酮同時(shí)作用下，乳腺形成腺泡組織，進(jìn)而進(jìn)入到泌乳階段分泌乳汁。當(dāng)泌乳需求中斷時(shí)，乳腺又恢復(fù)到懷孕前??的狀態(tài)。??１．１．２乳腺發(fā)育過(guò)程中重要調(diào)控因子??早在２０世紀(jì)３０年代就有研宄表明，垂體提取物能夠調(diào)節(jié)乳腺的功能，最終研宂人員確定生長(zhǎng)??激素（ＧＨ）和催乳素（ＰＲＬ）參與了乳腺的發(fā)育過(guò)程（Ｔｒｏｔｔ?ｅｔ?ａｌ．，２００８）。后來(lái)的研宄顯示缺乏生??長(zhǎng)因子１?（ＩＧＦ１）或雌激素受體ａ?（ＥＲａ）也會(huì)導(dǎo)致導(dǎo)管的生長(zhǎng)和形態(tài)發(fā)生受阻

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]PI3K/Akt/mTOR inhibitors in breast cancer[J]. Joycelyn JX Lee,Kiley Loh,Yoon-Sim Yap.  Cancer Biology & Medicine. 2015(04)



本文編號(hào)：3621488