乳腺癌是發(fā)生在乳腺上皮組織的惡性腫瘤,是全球女性中最常見的癌癥。受環(huán)境污染和飲食等因素影響,乳腺癌的發(fā)病率在中國持續(xù)增加,遠高于世界平均增長速度。乳腺癌的發(fā)病傾向年輕化,乳腺癌死亡率仍占據女性惡性腫瘤死亡率的首位。揭示乳腺癌發(fā)生發(fā)展的分子機制將有利于發(fā)現新的乳腺癌藥物設計靶點,具有重要的科學意義和臨床應用潛力。microRNAs（miRNAs）是一類小的非編碼RNA,在轉錄后水平上通過抑制mRNA的穩(wěn)定性或者抑制靶基因的轉錄來調控基因的表達。已有證據表明一些miRNAs是乳腺癌發(fā)生過程中的重要調節(jié)因子,但是關于miRNAs在乳腺癌中的體內功能仍缺乏研究。其中,有文獻表明microRNA-31（miR-31）在乳腺干細胞和乳腺癌中高表達。然而,miR-31在乳腺癌發(fā)生和發(fā)展過程中的體內功能及其分子作用機制仍不清楚。本研究首先對TCGA數據庫人乳腺癌數據進行分析,發(fā)現miR-31在分子分型惡性程度較高的basal樣乳腺癌中表達最高。同時,利用原位雜交技術對人乳腺癌樣本進行分析,同樣發(fā)現miR-31在組織學分型中惡性程度高的三陰性乳腺癌中高表達。這個相關性分析結果提示miR-31可能參與了乳... 

【文章來源】：中國農業(yè)大學北京市211工程院校985工程院校教育部直屬院校

【文章頁數】：127 頁

【學位級別】：博士

【部分圖文】：

圖１－１小鼠乳腺的胚胎發(fā)育（Ｈｅｃｔｏｒ?Ｍａｃｉａｓ?ｅｔａｌ．，２０１２）??

激素（ＧＨ）和催乳素（ＰＲＬ）參與了乳腺的發(fā)育過程（Ｔｒｏｔｔ?ｅｔ?ａｌ．，２００８）。后來的研宄顯示缺乏生??長因子１?（ＩＧＦ１）或雌激素受體ａ?（ＥＲａ）也會導致導管的生長和形態(tài)發(fā)生受阻，由此可知有多種激??素同時介導了乳腺發(fā)育的不同過程，如圖１－３。??ＧＨ和１ＧＦ１是出生后乳腺發(fā)育的關鍵調控因子??垂體分泌的ＧＨ是乳腺發(fā)育的重要調節(jié)因子，目前的證據表明ＧＨ對乳腺的影響大部分甚至完??全是通過其產物ＩＧＦ１刺激基質來起作用（Ｇａｌｌｅｇｏ?ｅｔ?ａｌ．，?２００１；?Ｒｕａｎ?ａｎｄ?Ｋｌｅｉｎｂｅｒｇ，１９９９）。生長激素??受體（ＧＨＲ）基因敲除小鼠個體明顯減小，基于此建立了一個人侏儒綜合征的小鼠模型。ＧＨＲ敲??除小鼠血清中的ＩＧＦ１水平急劇下降，同時乳腺的發(fā)育延緩，形成的導管相對稀疏。為了確定ＧＨＲ??的敲除最終作用于乳腺的上皮還是基質，研宄人員進行了組織重建實驗。其中一組實驗將ＧＨＲ敲??除小鼠和野生型小鼠的乳腺上皮移植到正常的野生型小鼠脂肪墊上；另一組實驗去除ＧＨＲ敲除小??鼠和野生型小鼠的乳腺上皮，將正常的乳腺上皮移植到ＧＨＲ敲除小鼠和野生型小鼠的脂肪墊上，??以消除內源的影響，最終證實ＧＨ信號直接作用于乳腺基質，而不是乳腺上皮。ＩＧＦ１敲除小鼠的表??型與ＧＨＲ敲除小鼠一致

Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ?Ｐｒｅｇｎａｎｃｙ??Ｐｒｏｌａｃｔｉｎ??圖１－２出生后小鼠乳腺的發(fā)育（Ｈｅｃｔｏｒ?Ｍａｃｉａｓ?ｅｔａｌ．，２０１２）??產后小鼠乳腺發(fā)育階段示意圖。在小鼠剛出生時，乳腺上皮僅形成幾個小導管，并且一直保持這種形態(tài)結構直到??青春期（４周齡）。隨著青春期的到來，小鼠乳腺開始經歷一段快速生長的時期．在成年期（８周齡）時．導管鋪滿??整個脂肪墊。在這個過程中，導管的生長由生長激素（ＧＨ）、雌激素（Ｅｓｔｒｏｇｅｎ）和胰島素樣生長因子－ｌ（ＩＧＦｌ）的??朿｜Ｊ激而引起的。在成熟的處女鼠中，在孕酮（Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）的作用下，乳腺導管形成三級分支；而在催乳素（ＰＲＬ）??與孕酮同時作用下，乳腺形成腺泡組織，進而進入到泌乳階段分泌乳汁。當泌乳需求中斷時，乳腺又恢復到懷孕前??的狀態(tài)。??１．１．２乳腺發(fā)育過程中重要調控因子??早在２０世紀３０年代就有研宄表明，垂體提取物能夠調節(jié)乳腺的功能，最終研宂人員確定生長??激素（ＧＨ）和催乳素（ＰＲＬ）參與了乳腺的發(fā)育過程（Ｔｒｏｔｔ?ｅｔ?ａｌ．，２００８）。后來的研宄顯示缺乏生??長因子１?（ＩＧＦ１）或雌激素受體ａ?（ＥＲａ）也會導致導管的生長和形態(tài)發(fā)生受阻

【參考文獻】：
期刊論文
[1]PI3K/Akt/mTOR inhibitors in breast cancer[J]. Joycelyn JX Lee,Kiley Loh,Yoon-Sim Yap.  Cancer Biology & Medicine. 2015(04)



本文編號：3621488