研究背景AAMP（Angio-associated Migratory Cell Protein）最初在造血系統(tǒng)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn),它含有兩個(gè)immunoglobulin樣結(jié)構(gòu)域,一個(gè)肝素結(jié)合序列和一個(gè)WD40重復(fù)結(jié)構(gòu)域。富含WD40結(jié)構(gòu)域的蛋白在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、表觀遺傳修飾、蛋白質(zhì)降解、基因表達(dá)調(diào)節(jié)、DNA損傷修復(fù)和細(xì)胞周期調(diào)控等多方面起著重要作用,這也預(yù)示著AAMP很可能也在多種細(xì)胞活動(dòng)中起著調(diào)控作用。同時(shí),AAMP的亞細(xì)胞分布較為廣泛,在細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中均能檢測(cè)到表達(dá),這也同樣說明AAMP很可能是個(gè)多功能蛋白。AAMP在多種細(xì)胞中均有表達(dá),如內(nèi)皮細(xì)胞、滋養(yǎng)層細(xì)胞和活化T淋巴細(xì)胞等,它在促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附遷移和免疫調(diào)節(jié)等過程中發(fā)揮重要作用。和正常組織相比,AAMP在腫瘤細(xì)胞中往往高表達(dá),這引起了人們的研究興趣,但目前AAMP在腫瘤中的作用還不十分清楚,更多功能還有待深入探究。增殖作為基本生命活動(dòng)之一在個(gè)體生長(zhǎng)和繁殖等多方面都起著重要作用。增殖過程是一個(gè)循環(huán)的周期活動(dòng),稱作細(xì)胞周期,在細(xì)胞中嚴(yán)格受控。腫瘤細(xì)胞增殖過程發(fā)生異常,導(dǎo)致其可以無限增殖,形成腫瘤組織,最終影響機(jī)體正常生理... 

【文章來源】：山東大學(xué)山東省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：166 頁

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

圖２：?ＥＧＦＲ的結(jié)構(gòu)??４．３．３?ＥＧＦＲ的功能??

ａｔｅｄ?Ａｇｏｎｉｓｔ?ｏｆ?Ｃｅｌｌ?Ｄｅａｔｈ）、??ＧＳＫ３Ｐ?（ｇｌｙｃｏｇｅｎ?ｓｙｎｔｈａｓｅｋｉｎａｓｅ－３ｐ）、ＦＯＸＯ?（Ｆｏｒｋｈｅａｄ?Ｂｏｘ?〇１）等（圖?４）?〇??ＥＧＦＲ??ｉ?￣ｉｒ￣￣ｉ??畫圓Ｓ繼國(guó)ＳＩＭＭ畫畫腿１１１１１??ＰＩＰ：Ｉ?＾?ＰＩＰ，??ＹＨ４８．ＹＵ７３?Ｉ?Ｊ??Ｖ／?ｌ?Ｉ??ＳＨＣ０?物，?ｊ??Ｙ３１７＾＾ｍ?Ｙ１Ｇ６８．Ｙ＿?／＾＇０Ｔ３０８??ｖＰＫＢ〇Ｓ４７３??ｍＴＯＲＣｌ??圖４：?ＰＩ３Ｋ－ＰＫＢ信號(hào)通路??４．３．５．３?ＰＬＣＹ－ＰＫＣ?信號(hào)通路??磷脂酶Ｃ?（Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ?Ｃ，ＰＬＣ）含有多個(gè)亞型，目前為止，己經(jīng)發(fā)現(xiàn)１３??個(gè)同工酶，并將其分成了?６個(gè)類群ｉ｜１７］。ＰＬＣＹ含有ＳＨ２結(jié)構(gòu)域，可以直接和ＥＧＦＲ??上磷酸化的Ｙ９９２和Ｙ１１７３位點(diǎn)結(jié)合，進(jìn)而轉(zhuǎn)位至細(xì)胞質(zhì)膜近胞質(zhì)側(cè)［ｎ８】。另外，??ＰＬＣＹ還含有ＰＨ結(jié)構(gòu)域，可以通過和Ｐ１Ｐ３結(jié)合轉(zhuǎn)位至細(xì)胞質(zhì)膜附近１｜１９］。一旦發(fā)??生轉(zhuǎn)位，ＰＬＣＹＳ會(huì)水解ＰＩＰ２，生成兩個(gè)非常重要的第二信使三磷酸肌醇（Ｉｎｏｓｉｔｏｌ??１，４，５－Ｔｒｉｓｐｈｏｓｐｈａｔｅ?，?ＩＰ３）和二酰甘油（Ｄｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ，?ＤＡＧ）。一方面，ＩＰ３??可以結(jié)合至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的Ｃａ２＋通道，使其開放，進(jìn)而釋放Ｃａ２＋，進(jìn)而可激活多??種？丐調(diào)蛋白（Ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ，?ＣａＭ）。另一方面，Ｃａ２＋的存在可以使ＰＫＣ發(fā)生移位，??從而被ＤＡＧ激活，活化的ＰＫＣ可以磷酸化多種底物蛋白，引起多種生物學(xué)活??動(dòng)［丨２０］（圖５）。??１??１５??

?山東大學(xué)博士學(xué)位論文???ＥＧＦＲ??ｒ￣￣ｉｒ?Ｉ??□』Ｌ｜??ｍｍ?腦琴ｍｍｉｉｉｉ??ＰＩＰ：｜?ｙ？?ＤＡＧ??個(gè)ｈ??Ｙ９９２，?Ｙ１１７３??ｎｕｃｌｅｕ??＼??＼??＼??＼??Ｘ??圖５：?ＰＬＣＹ－ＰＫＣ信號(hào)通路??４＿３．５．４?ＳＴＡＴ３信號(hào)通路??ＳＴＡＴｓ是一類重要的轉(zhuǎn)錄因子，主要調(diào)控和細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)、凋亡和免疫等??相關(guān)的基因表達(dá)［１２１＿１２３］。目前己發(fā)現(xiàn)多種成員，其中，ＳＴＡＴ１和ＳＴＡＴ３可以由ＥＧＦ??激活ｔｍｍ］，研宄最多的是ＳＴＡＴ３。ＳＴＡＴ３以二聚體的形式發(fā)揮作用，但以單體??的形式和ＥＧＦＲ結(jié)合，由于每一個(gè)單體上均含有ＳＨ２結(jié)構(gòu)域，因此可以直接結(jié)??合于ＥＧＦＲ胞內(nèi)Ｃ末端磷酸化的Ｙ１０６８或Ｙ１０８６位點(diǎn)［１２６］。和ＥＧＦＲ結(jié)合后，單??體本身被磷酸化，兩個(gè)磷酸化的單體相結(jié)合形成二聚體，隨后轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核調(diào)控??基因轉(zhuǎn)錄（圖６）。??１６??

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Future of anti-PD-1/PD-L1 applications: Combinations with other therapeutic regimens[J]. Mengjia Song,Xinfeng Chen,Liping Wang,Yi Zhang.  Chinese Journal of Cancer Research. 2018(02)



本文編號(hào)：3592403