發(fā)布時(shí)間：2022-01-08 10:27

　　在全球范圍內(nèi),惡性腫瘤已經(jīng)成為致死率最高的疾病。炎癥是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生和進(jìn)展確切的因素之一,約20%的癌癥源于慢性感染刺激。Toll樣受體4（Toll like receptor 4,TLR4）屬于模式識(shí)別受體（Pattern recognition receptors,PRRs）,參與機(jī)體的免疫調(diào)控和炎癥反應(yīng)。研究表明多種腫瘤組織及腫瘤細(xì)胞系高表達(dá)TLR4且與其免疫逃逸密切相關(guān)。中晚期癌癥患者鎮(zhèn)痛多依賴嗎啡,但研究表明嗎啡的需求量和患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。嗎啡體內(nèi)主要代謝產(chǎn)物嗎啡-3-葡糖苷酸（Morphine-3-glucuronide,M3G）可激活神經(jīng)系統(tǒng)TLR4,促進(jìn)細(xì)胞因子釋放參與嗎啡耐受。但M3G與腫瘤細(xì)胞表達(dá)TLR4相互作用及對(duì)腫瘤生物學(xué)行為影響尚無報(bào)道。本課題擬探索嗎啡主要代謝產(chǎn)物M3G與非小細(xì)胞肺癌（Non-small cell lung cancer,NSCLC）表達(dá)TLR4相互作用對(duì)腫瘤生物學(xué)尤其是免疫逃逸的影響,旨在從腫瘤免疫微環(huán)境角度闡述腫瘤患者應(yīng)用嗎啡預(yù)后不良的機(jī)制,從而為優(yōu)化癌痛治療提供依據(jù)。為此,本課題首先開展臨床病例回顧性研究。選取126例接受肺癌根治術(shù)及嗎啡... 

【文章來源】：天津醫(yī)科大學(xué)天津市 211工程院校

【文章頁數(shù)】：124 頁

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

TLR4信號(hào)通路示意圖

天津醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文[25]。由于長期應(yīng)用嗎啡后 M3G 為患者血液中最主要的存在作用相關(guān)，M3G 在嗎啡引起的促進(jìn)腫瘤進(jìn)展中所扮演的角過對(duì)嗎啡鎮(zhèn)痛耐藥性及依賴性研究發(fā)現(xiàn)，嗎啡可非立體選擇面 TLR4 結(jié)合并激活 TLR4 通路，促進(jìn)促炎細(xì)胞因子釋放，疼痛并抵消阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用[29-30]。進(jìn)一步通過對(duì) TLMyeloid differentiation protein 2，MD2）復(fù)合物中 MD2 X-r算機(jī)模擬顯示，嗎啡可與 MD2 中 LPS 的結(jié)合區(qū)域特異性結(jié)-MD2 復(fù)合物齊聚，激活下游信號(hào)通路[31]。值得注意的是，要代謝產(chǎn)物 M3G 也可與神經(jīng)系統(tǒng) TLR4-MD2 復(fù)合物結(jié)合作用強(qiáng)于嗎啡，而M6G則無TLR4結(jié)合作用。M3G激活TLR 及 IL-6 等炎癥因子釋放，從而拮抗嗎啡的鎮(zhèn)痛作用，且該所阻斷[32-33]。

組織TLR4表達(dá)與血清sTLR4水平相關(guān)性分析采用Spearman’s相關(guān) DFS 的計(jì)算通過 Kaplan-Meier 生存分析伴隨 log-rank 檢驗(yàn)。多因因素預(yù)測(cè)采用 Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型。P<0.05 認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 結(jié)果1 MOR 表達(dá)與患者預(yù)后關(guān)系HC 結(jié)果顯示嗎啡經(jīng)典受體 MOR 在肺癌組織中主要表達(dá)于腫瘤細(xì)胞膜。典型 MOR 免疫著色見面圖 1.1，其中 1-4 分別顯示陰性表弱陽性表達(dá)（+，1 分）；中等陽性表達(dá)（++，2 分）；強(qiáng)陽性表達(dá)（進(jìn)一步將 0 分及 1 分定義為低表達(dá)，2 分及 3 分定義為高表達(dá)lan-Meier 生存分析結(jié)果顯示，MOR 表達(dá)水平與 NSCLC 患者術(shù)后 O顯著相關(guān)性（P=0.920 及 P=0.751）。提示 MOR 在嗎啡鎮(zhèn)痛不良預(yù)顯。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]運(yùn)用抗PD-L1抗體治療晚期癌癥患者的安全性與療效評(píng)價(jià)[J]. 姜孝新,Julie R.Brahmer,Scott S.Tykodi,Laura Q.M.Chow.  腫瘤藥學(xué). 2012(03)



本文編號(hào)：3576390