納米材料在腫瘤治療中有著廣泛的應(yīng)用,但其存在靶向效率低、腫瘤穿透性差以及副作用明顯等缺點(diǎn).細(xì)菌及其分泌物具有靶向腫瘤乏氧部位、腫瘤滲透能力強(qiáng)、刺激免疫應(yīng)答的特點(diǎn),但其安全性和單獨(dú)使用療效低的問(wèn)題仍需解決.將納米材料與細(xì)菌結(jié)合起來(lái),可以補(bǔ)足彼此的缺陷,在腫瘤治療中有很大的應(yīng)用潛力.這篇綜述中,我們根據(jù)細(xì)菌在治療中起的作用,將細(xì)菌與納米材料結(jié)合的作用方式分為三類(lèi):細(xì)菌與納米材料形成復(fù)合物來(lái)增強(qiáng)腫瘤靶向、細(xì)菌的生物酶發(fā)生酶促反應(yīng)以及細(xì)菌分泌物結(jié)合納米材料用于抗腫瘤.通過(guò)典型示例重點(diǎn)介紹了近年來(lái)用納米材料與細(xì)菌結(jié)合增強(qiáng)腫瘤治療的研究,并討論其增強(qiáng)機(jī)制,同時(shí)進(jìn)行了前景展望. 

【文章來(lái)源】：化學(xué)學(xué)報(bào). 2020,78(10)北大核心SCICSCD

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【部分圖文】：

含羧基的納米顆粒與含氨基的YB1通過(guò)酰胺鍵構(gòu)成細(xì)菌/納米材料復(fù)合物可以靶向?qū)嶓w瘤,通過(guò)光熱效應(yīng)清除腫瘤和瘤內(nèi)YB1[28]

聚乙烯亞胺(PEI)作為一種陽(yáng)離子聚合物,可以通過(guò)表面修飾等手段與納米顆粒結(jié)合,使納米顆粒表面帶正電從而吸附在細(xì)菌表面.Tang等[34]使用編碼了血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR2)基因和抗原基因的質(zhì)粒作為DNA疫苗.通過(guò)β-環(huán)糊精-PEI與p DNA靜電自組裝形成納米顆粒.PEI使納米顆粒表面帶正電,利用靜電相互作用修飾在具有侵入性的沙門(mén)氏菌表面,經(jīng)過(guò)M細(xì)胞攝取并遞送抗原激活細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTLs)進(jìn)行免疫治療,通過(guò)影響VEGFR2通路抑制腫瘤血管的形成,并最終抑制腫瘤生長(zhǎng)(圖2).PEI獨(dú)特的轉(zhuǎn)染活性、“質(zhì)子海綿效應(yīng)”都有助于目的基因在M細(xì)胞內(nèi)的表達(dá).他們?cè)O(shè)計(jì)通過(guò)口服的方式將細(xì)菌/納米材料復(fù)合物送入體內(nèi),覆蓋在細(xì)菌表面的一層納米顆粒還對(duì)細(xì)菌起到了保護(hù)作用,提高了細(xì)菌在胃部環(huán)境的存活率.當(dāng)疫苗進(jìn)入M細(xì)胞后表達(dá)出VEGFR2,對(duì)于癌細(xì)胞擴(kuò)散、腫瘤血管形成及生長(zhǎng),起著至關(guān)重要的作用[35],阻斷其信號(hào)通路,顯著抑制了腫瘤的生長(zhǎng),導(dǎo)致腫瘤壞死.同時(shí),細(xì)菌/納米材料復(fù)合物對(duì)抗原基因的遞送使DNA疫苗展現(xiàn)出有效的腫瘤特異性T細(xì)胞活化作用和促進(jìn)細(xì)胞因子釋放的效果,加強(qiáng)了人體內(nèi)的免疫反應(yīng).該研究利用了細(xì)菌對(duì)人體的侵入性,使細(xì)菌攜帶納米顆粒到達(dá)淋巴組織和全身各處,進(jìn)而激活體內(nèi)的免疫反應(yīng).與其類(lèi)似,Liu等[33]用DSPE-PEG2000形成負(fù)載聚集誘導(dǎo)發(fā)光光敏劑的納米囊泡(TDNP),然后在TDNP表面修飾PEI得到TDNPP,通過(guò)靜電相互作用修飾在厭氧的大腸桿菌表面.利用細(xì)菌的厭氧靶向,攜帶TDNPP靶向腫瘤.由于癌細(xì)胞表面也為負(fù)電位,單一使用細(xì)菌會(huì)由于相互排斥而使其入侵腫瘤細(xì)胞受到阻礙.而這樣將其表面包覆一層TDNPP后,細(xì)菌/納米材料復(fù)合物整體變?yōu)閹д?增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞對(duì)納米材料/細(xì)菌復(fù)合物的攝取.實(shí)驗(yàn)中通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)分析TDNPP在宮頸癌細(xì)胞中的密度,證明了通過(guò)在細(xì)菌表面修飾正電性的TDNPP提高了細(xì)菌對(duì)腫瘤細(xì)胞的侵入性.這種方法通過(guò)菌的厭氧靶向?qū)崿F(xiàn)對(duì)納米顆粒在腫瘤部位富集的增強(qiáng),又利用了納米顆粒帶正電實(shí)現(xiàn)了細(xì)菌對(duì)腫瘤細(xì)胞侵入性的提高,二者相互補(bǔ)足,提高了光動(dòng)力療法的療效.

鏈霉親和素[37]是一種從細(xì)菌中分離提純得到的蛋白質(zhì),它和生物素之間形成的范德華力和氫鍵使他們之間具有很強(qiáng)的結(jié)合力.將納米顆粒和細(xì)菌表面分別接上鏈霉親和素和生物素,就可以形成結(jié)合牢固的細(xì)菌/納米材料復(fù)合物.Behkam等[38]選用了厭氧的沙門(mén)氏菌VNP20009,利用鏈霉親和素-生物素相互作用,把鏈霉親和素修飾在PLGA納米顆粒上.將生物素處理過(guò)的細(xì)菌抗體一端連在細(xì)菌表面,另一端通過(guò)鏈霉親和素-生物素相互作用與納米顆粒結(jié)合,構(gòu)成了細(xì)菌/納米材料復(fù)合物(圖3).沙門(mén)氏菌的厭氧靶向性賦予了這種復(fù)合物對(duì)實(shí)體瘤的靶向能力.為了證明這種細(xì)菌/納米材料復(fù)合物的腫瘤靶向能力,他們將染色劑負(fù)載在納米顆粒上,將細(xì)菌/納米材料復(fù)合物及對(duì)照組與多細(xì)胞三維腫瘤球模型共同培養(yǎng).結(jié)果表明,納米顆粒與細(xì)菌的復(fù)合,結(jié)合了細(xì)菌對(duì)腫瘤乏氧部位的靶向和定植能力,明顯增強(qiáng)納米材料在腫瘤部位的滯留和滲透.他們通過(guò)這種方法證實(shí)了細(xì)菌作為載體,通過(guò)鏈霉親和素-生物素相互作用結(jié)合納米顆粒靶向并深入腫瘤組織的可行性,為其他療法如化療的應(yīng)用提供了思路.類(lèi)似的,Park課題組[39]也利用鏈霉親和素-生物素相互作用將細(xì)菌與非生物物質(zhì)結(jié)合起來(lái).該研究將厭氧的鼠傷寒沙門(mén)氏菌連接在透明質(zhì)酸制成的微珠上,微珠的內(nèi)部包裹著負(fù)載化療藥多西他賽的納米顆粒.他們利用細(xì)菌對(duì)腫瘤趨化因子受體的靶向性和腫瘤部位過(guò)表達(dá)的CD44蛋白與透明質(zhì)酸的特異性結(jié)合,實(shí)現(xiàn)了負(fù)載化療藥物的納米顆粒的雙靶向遞送.他們通過(guò)微流體通道實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了細(xì)菌可以對(duì)腫瘤細(xì)胞分泌的趨向因子進(jìn)行應(yīng)答,對(duì)腫瘤組織具有靶向性.將透明質(zhì)酸微珠與CD44過(guò)表達(dá)的癌細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí),證明了微珠可以與CD44特異性結(jié)合,隨后被細(xì)胞間的透明質(zhì)酸酶分解,釋放出載藥納米顆粒,誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡.與其他方法不同的是,這種方法將多個(gè)細(xì)菌接在微珠表面,利用細(xì)菌的驅(qū)動(dòng)能力和腫瘤厭氧靶向性,提高化療藥物的靶向率和治療效果.抗原-抗體反應(yīng)由于其高度特異性,經(jīng)常被用于臨床檢測(cè)診斷等方面.Yeh等[36]使其在藥物靶向遞送方面有了新的應(yīng)用.他們?cè)O(shè)計(jì)了一種抗體引導(dǎo)方法,將細(xì)菌的多克隆抗體與納米顆粒連接,利用抗原-抗體之間的特異性結(jié)合,引導(dǎo)納米顆粒靶向細(xì)菌定植的腫瘤部位(圖4).首先將梭狀芽孢桿菌孢子注入小鼠體內(nèi),利用腫瘤的乏氧環(huán)境使其在腫瘤部位選擇性萌發(fā)增殖;在CS-UCNR和金納米棒表面通過(guò)酰胺鍵修飾梭狀芽孢桿菌的多克隆抗體,將其引導(dǎo)至細(xì)菌所在的腫瘤部位,從而進(jìn)行成像和治療.同時(shí),他們還通過(guò)靜電作用分別將CS-UCNR和金納米棒修飾在短雙歧桿菌表面形成納米材料/細(xì)菌復(fù)合物采用“貨運(yùn)”的方式負(fù)載納米材料至腫瘤部位進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn).結(jié)果顯示,抗體引導(dǎo)法中光照處理所需的最小有效光照密度明顯低于細(xì)菌/納米材料復(fù)合物方法.而且抗體引導(dǎo)法中納米材料在腫瘤部位的聚集度明顯高于細(xì)菌/納米材料復(fù)合物,說(shuō)明了抗體引導(dǎo)法的靶向增強(qiáng)效果明顯優(yōu)于細(xì)菌/納米材料復(fù)合物.目前,這種細(xì)菌與納米材料通過(guò)抗原抗體結(jié)合增強(qiáng)靶向的研究較少,但由于靶向效率高具有很好的前景.

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Doxorubicin-loaded bacterial outer-membrane vesicles exert enhanced anti-tumor efficacy in non-small-cell lung cancer[J]. Kudelaidi Kuerban,Xiwen Gao,Hui Zhang,Jiayang Liu,Mengxue Dong,Lina Wu,Ruihong Ye,Meiqing Feng,Li Ye.  Acta Pharmaceutica Sinica B. 2020(08)
[2]快速合成Bi@ZIF-8復(fù)合納米材料用于近紅外二區(qū)光熱治療以及可控藥物釋放[J]. 王英美,朱道明,楊陽(yáng),張珂,張修珂,呂明珊,胡力,丁帥杰,王亮.  化學(xué)學(xué)報(bào). 2020(01)
[3]細(xì)胞/細(xì)菌驅(qū)動(dòng)的藥物遞送系統(tǒng)研究進(jìn)展[J]. 陳輔明,李娜,邢婕華,鄭明彬,鐘瑩,羅英梅,馬愛(ài)青,崔燎,蔡林濤.  生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展. 2019(12)
[4]功能化金屬-有機(jī)框架材料在腫瘤治療中的研究進(jìn)展[J]. 曾錦躍,王小雙,張先正,卓仁禧.  化學(xué)學(xué)報(bào). 2019(11)
[5]納米熒光探針用于核酸分子的檢測(cè)及成像研究[J]. 楊立敏,劉波,李娜,唐波.  化學(xué)學(xué)報(bào). 2017(11)
[6]光控釋藥型藥物遞送系統(tǒng)的研究進(jìn)展[J]. 張留偉,錢(qián)明,王靜云.  化學(xué)學(xué)報(bào). 2017(08)
[7]革蘭氏陰性菌外膜囊泡作為亞單位疫苗的研究進(jìn)展[J]. 易潔,劉青,孔慶科.  微生物學(xué)報(bào). 2016(06)
[8]細(xì)菌抗腫瘤作用的研究[J]. 楊旭光,楊志奇,孫振綱.  醫(yī)學(xué)綜述. 2012(13)
[9]創(chuàng)新藥物轉(zhuǎn)化研究中ADME的評(píng)價(jià)[J]. 劉瑤,洪嵐,余露山,蔣惠娣,陳建忠,孟琴,陳樞青,曾蘇.  藥學(xué)學(xué)報(bào). 2011(01)
[10]幾種化學(xué)計(jì)量學(xué)方法在放線(xiàn)菌及其次生代謝產(chǎn)物抗腫瘤活性篩選中的應(yīng)用[J]. 高旭紅,文孟良,曹槐,李一青,李銘剛.  化學(xué)學(xué)報(bào). 2006(11)



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