納米材料在腫瘤治療中有著廣泛的應(yīng)用,但其存在靶向效率低、腫瘤穿透性差以及副作用明顯等缺點.細菌及其分泌物具有靶向腫瘤乏氧部位、腫瘤滲透能力強、刺激免疫應(yīng)答的特點,但其安全性和單獨使用療效低的問題仍需解決.將納米材料與細菌結(jié)合起來,可以補足彼此的缺陷,在腫瘤治療中有很大的應(yīng)用潛力.這篇綜述中,我們根據(jù)細菌在治療中起的作用,將細菌與納米材料結(jié)合的作用方式分為三類:細菌與納米材料形成復(fù)合物來增強腫瘤靶向、細菌的生物酶發(fā)生酶促反應(yīng)以及細菌分泌物結(jié)合納米材料用于抗腫瘤.通過典型示例重點介紹了近年來用納米材料與細菌結(jié)合增強腫瘤治療的研究,并討論其增強機制,同時進行了前景展望. 

【文章來源】：化學(xué)學(xué)報. 2020,78(10)北大核心SCICSCD

【文章頁數(shù)】：10 頁

【部分圖文】：

含羧基的納米顆粒與含氨基的YB1通過酰胺鍵構(gòu)成細菌/納米材料復(fù)合物可以靶向?qū)嶓w瘤,通過光熱效應(yīng)清除腫瘤和瘤內(nèi)YB1[28]

聚乙烯亞胺(PEI)作為一種陽離子聚合物,可以通過表面修飾等手段與納米顆粒結(jié)合,使納米顆粒表面帶正電從而吸附在細菌表面.Tang等[34]使用編碼了血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR2)基因和抗原基因的質(zhì)粒作為DNA疫苗.通過β-環(huán)糊精-PEI與p DNA靜電自組裝形成納米顆粒.PEI使納米顆粒表面帶正電,利用靜電相互作用修飾在具有侵入性的沙門氏菌表面,經(jīng)過M細胞攝取并遞送抗原激活細胞毒性T淋巴細胞(CTLs)進行免疫治療,通過影響VEGFR2通路抑制腫瘤血管的形成,并最終抑制腫瘤生長(圖2).PEI獨特的轉(zhuǎn)染活性、“質(zhì)子海綿效應(yīng)”都有助于目的基因在M細胞內(nèi)的表達.他們設(shè)計通過口服的方式將細菌/納米材料復(fù)合物送入體內(nèi),覆蓋在細菌表面的一層納米顆粒還對細菌起到了保護作用,提高了細菌在胃部環(huán)境的存活率.當疫苗進入M細胞后表達出VEGFR2,對于癌細胞擴散、腫瘤血管形成及生長,起著至關(guān)重要的作用[35],阻斷其信號通路,顯著抑制了腫瘤的生長,導(dǎo)致腫瘤壞死.同時,細菌/納米材料復(fù)合物對抗原基因的遞送使DNA疫苗展現(xiàn)出有效的腫瘤特異性T細胞活化作用和促進細胞因子釋放的效果,加強了人體內(nèi)的免疫反應(yīng).該研究利用了細菌對人體的侵入性,使細菌攜帶納米顆粒到達淋巴組織和全身各處,進而激活體內(nèi)的免疫反應(yīng).與其類似,Liu等[33]用DSPE-PEG2000形成負載聚集誘導(dǎo)發(fā)光光敏劑的納米囊泡(TDNP),然后在TDNP表面修飾PEI得到TDNPP,通過靜電相互作用修飾在厭氧的大腸桿菌表面.利用細菌的厭氧靶向,攜帶TDNPP靶向腫瘤.由于癌細胞表面也為負電位,單一使用細菌會由于相互排斥而使其入侵腫瘤細胞受到阻礙.而這樣將其表面包覆一層TDNPP后,細菌/納米材料復(fù)合物整體變?yōu)閹д?增強了腫瘤細胞對納米材料/細菌復(fù)合物的攝取.實驗中通過流式細胞術(shù)分析TDNPP在宮頸癌細胞中的密度,證明了通過在細菌表面修飾正電性的TDNPP提高了細菌對腫瘤細胞的侵入性.這種方法通過菌的厭氧靶向?qū)崿F(xiàn)對納米顆粒在腫瘤部位富集的增強,又利用了納米顆粒帶正電實現(xiàn)了細菌對腫瘤細胞侵入性的提高,二者相互補足,提高了光動力療法的療效.

鏈霉親和素[37]是一種從細菌中分離提純得到的蛋白質(zhì),它和生物素之間形成的范德華力和氫鍵使他們之間具有很強的結(jié)合力.將納米顆粒和細菌表面分別接上鏈霉親和素和生物素,就可以形成結(jié)合牢固的細菌/納米材料復(fù)合物.Behkam等[38]選用了厭氧的沙門氏菌VNP20009,利用鏈霉親和素-生物素相互作用,把鏈霉親和素修飾在PLGA納米顆粒上.將生物素處理過的細菌抗體一端連在細菌表面,另一端通過鏈霉親和素-生物素相互作用與納米顆粒結(jié)合,構(gòu)成了細菌/納米材料復(fù)合物(圖3).沙門氏菌的厭氧靶向性賦予了這種復(fù)合物對實體瘤的靶向能力.為了證明這種細菌/納米材料復(fù)合物的腫瘤靶向能力,他們將染色劑負載在納米顆粒上,將細菌/納米材料復(fù)合物及對照組與多細胞三維腫瘤球模型共同培養(yǎng).結(jié)果表明,納米顆粒與細菌的復(fù)合,結(jié)合了細菌對腫瘤乏氧部位的靶向和定植能力,明顯增強納米材料在腫瘤部位的滯留和滲透.他們通過這種方法證實了細菌作為載體,通過鏈霉親和素-生物素相互作用結(jié)合納米顆粒靶向并深入腫瘤組織的可行性,為其他療法如化療的應(yīng)用提供了思路.類似的,Park課題組[39]也利用鏈霉親和素-生物素相互作用將細菌與非生物物質(zhì)結(jié)合起來.該研究將厭氧的鼠傷寒沙門氏菌連接在透明質(zhì)酸制成的微珠上,微珠的內(nèi)部包裹著負載化療藥多西他賽的納米顆粒.他們利用細菌對腫瘤趨化因子受體的靶向性和腫瘤部位過表達的CD44蛋白與透明質(zhì)酸的特異性結(jié)合,實現(xiàn)了負載化療藥物的納米顆粒的雙靶向遞送.他們通過微流體通道實驗驗證了細菌可以對腫瘤細胞分泌的趨向因子進行應(yīng)答,對腫瘤組織具有靶向性.將透明質(zhì)酸微珠與CD44過表達的癌細胞共培養(yǎng)時,證明了微珠可以與CD44特異性結(jié)合,隨后被細胞間的透明質(zhì)酸酶分解,釋放出載藥納米顆粒,誘導(dǎo)癌細胞凋亡.與其他方法不同的是,這種方法將多個細菌接在微珠表面,利用細菌的驅(qū)動能力和腫瘤厭氧靶向性,提高化療藥物的靶向率和治療效果.抗原-抗體反應(yīng)由于其高度特異性,經(jīng)常被用于臨床檢測診斷等方面.Yeh等[36]使其在藥物靶向遞送方面有了新的應(yīng)用.他們設(shè)計了一種抗體引導(dǎo)方法,將細菌的多克隆抗體與納米顆粒連接,利用抗原-抗體之間的特異性結(jié)合,引導(dǎo)納米顆粒靶向細菌定植的腫瘤部位(圖4).首先將梭狀芽孢桿菌孢子注入小鼠體內(nèi),利用腫瘤的乏氧環(huán)境使其在腫瘤部位選擇性萌發(fā)增殖;在CS-UCNR和金納米棒表面通過酰胺鍵修飾梭狀芽孢桿菌的多克隆抗體,將其引導(dǎo)至細菌所在的腫瘤部位,從而進行成像和治療.同時,他們還通過靜電作用分別將CS-UCNR和金納米棒修飾在短雙歧桿菌表面形成納米材料/細菌復(fù)合物采用“貨運”的方式負載納米材料至腫瘤部位進行對比實驗.結(jié)果顯示,抗體引導(dǎo)法中光照處理所需的最小有效光照密度明顯低于細菌/納米材料復(fù)合物方法.而且抗體引導(dǎo)法中納米材料在腫瘤部位的聚集度明顯高于細菌/納米材料復(fù)合物,說明了抗體引導(dǎo)法的靶向增強效果明顯優(yōu)于細菌/納米材料復(fù)合物.目前,這種細菌與納米材料通過抗原抗體結(jié)合增強靶向的研究較少,但由于靶向效率高具有很好的前景.

【參考文獻】：
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