癌細胞生長與免疫監(jiān)視逃逸相關。目前,恢復對癌細胞的免疫應答仍是一種主要的治療策略。得益于生物學領域的最新研究成果,人們已經開發(fā)出了可支持免疫精準治療相關的最佳生物臨床途徑的有效治療工具。免疫治療中最重要的、有效的成果之一是單克隆抗體的應用,特別是利妥昔單抗在B細胞淋巴增生性疾病中的應用。最近,也開發(fā)出一些其他的單克隆抗體,通過抑制限制免疫抑制的腫瘤微環(huán)境中的免疫檢查點,或者通過聯(lián)合如Toll受體激動劑等免疫佐劑針對不同靶點來增強免疫功能。其目的是通過減少/消除癌癥殘留細胞來抑制癌癥增殖,在臨床上改善反應持續(xù)時間而無副作用或副作用較小。該效應是依靠直接或間接通過疫苗特別是新抗原來增強免疫效應細胞[包括自然殺傷（natural killer,NK）淋巴細胞、NKT-淋巴細胞、γδT-淋巴細胞、細胞毒性T-淋巴細胞]的數(shù)量、功能和活性,以及依靠降低免疫抑制細胞的功能而產生的。除了這些新療法及其個體化治療外,還必須考慮新的因素,例如表觀遺傳調控（特別是來自微生物菌群）、橫向功能的評估（特別是細胞代謝）,以及對身體整體的臨床療效。本綜述旨在探討免疫治療的一些實踐,向臨床醫(yī)生介紹如何在免疫效應細胞... 

【文章來源】：癌癥. 2020,39(02)SCI

【文章頁數(shù)】：20 頁

【部分圖文】：

癌癥免疫治療時機的時間窗

為了證明γδT淋巴細胞也在體內擴增，我們進行了一項多中心II期臨床研究，納入45例患者最終治療后出現(xiàn)復發(fā)或難治性復發(fā)的晚期FL患者，中位隨訪時間為19.1個月[方案編號IPH1 101–202,EudraCT No.2006?006891?39，發(fā)表于EHA 2010;95:p10]�；颊呓邮芙沽姿徜宕迹╞romohydrin pyrophosphate,BrHPP，命名為IPH1101，來自Innate Pharma Inc.,Marseille,France),750 mg/m2，每3周1次，共3次；低劑量IL?2(8 MIU，每天注射，持續(xù)5天，每3周一個周期）和利妥昔單抗（靜脈注射375 mg/m2，每周4次）�；颊叩闹形荒挲g為59歲（范圍39–74歲），47%的患者FLIPI較低，27%的患者FLIPI較高。觀察到靶向CD16+γδT?淋巴細胞的選擇性擴增，在第一周期療后達到峰值（圖1a）。沒有觀察到Treg淋巴細胞的擴增，但是在第3周期治療后它們表現(xiàn)出略微增加的趨勢�？陀^緩解率（objective response rate,ORR）為47.4%，低FLIPI患者的ORR最高（圖1b）。耐受性良好，90%的不良反應為1–2級，可能是由于使用IL?2。除了先前報道[73,74]的第86天利妥昔單抗?jié)舛雀哂?5,000 ng/mL外，沒有任何生物標志物與臨床反應相關。新一代的抗CD20單克隆抗體如奧濱尤妥珠單抗（obinutuzumab）也觀察到γδT淋巴細胞的體外協(xié)同作用[75]。γδT淋巴細胞能夠擴增其他免疫細胞的活性，特別是NK淋巴細胞和樹突狀細胞（dendritic cells,DC)[76,77]。以上結果表明，γδT淋巴細胞具有縮小腫瘤體積的療效，無毒副作用，可能是由于其非MHC限制而無移植物抗宿主（graft versus host,GVH）效應，從而為CARγδT淋巴細胞的新臨床試驗提供了機會[78]。4.3 NK淋巴細胞

成熟的自體DCs是專職的APC，由單個核細胞（mononuclear cells,MC）利用細胞因子的混合物產生[100]。DCs刺激特異性CD8陽性細胞抗TSA。用TAA或細胞裂解物刺激的自體DCs已可在離體條件下獲得，表達不同的表面標志物，分泌多種細胞因子和趨化因子[101]（圖2）。在轉移性前列腺癌[102]中，通過使用前列腺酸性磷酸酶–粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（granulocyte macrophagecolony stimulating factor,GM?CSF）融合蛋白（即Sipuleucel?T），從自體MC離體產生活化和負載的DCs。該細胞產品被用于一項隨機分組研究，與對照組相比，接種組的中位生存期延長4.1個月。單獨使用TSA或TSA致敏的DCs刺疫苗已廣泛應用于不同的癌癥，特別是使用癌細胞共有的獨特型治療FL，但臨床獲益很小[103–105]。由于認為多靶點方法抗癌活性更高，我們在一項II期研究[106]中使用腫瘤細胞裂解物致敏的DCs治療FL復發(fā)患者。在皮內注射后產生了特異性反應（圖3a、b）。11例患者接受了治療，其中2例在接種前完全緩解（complete responses,CR),2例患者接種疫苗后得到CR。在1例患者中進行了早期（接種后15天）[18F]熒光脫氧葡萄糖–正電子發(fā)射斷層成像，并顯示淋巴結（圖3c）早期代謝活躍，這可能代表免疫監(jiān)視療效的早期臨床指標。圖3 一項采用濾泡性淋巴瘤患者的腫瘤細胞裂解物致敏的DCs的II期臨床試驗


本文編號：3570622