本文關(guān)鍵詞：FoxM1在髓系白血病中作用及其機(jī)制，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：背景髓系白血病包括急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)和慢性髓細(xì)胞白血病(chronic myeloid leukemia,CML,簡稱慢粒)。AML是最常見急性白血病,疾病發(fā)展迅速,自然病程數(shù)月。以蒽環(huán)類和阿糖胞苷為主的聯(lián)合化療是非急性早幼粒細(xì)胞白血病的AML的主要治療方法,但治療療效并不理想。由于AML疾病性質(zhì)高度異質(zhì),一些基于AML發(fā)生發(fā)展相關(guān)分子為靶點(diǎn)的藥物不能滿足臨床治療的需要。因此,深入研究AML發(fā)生發(fā)展的機(jī)制,發(fā)現(xiàn)新的潛在治療靶標(biāo)是重要科學(xué)問題。慢性髓細(xì)胞白血病包含慢性期、加速期和急變期。酪氨酸激酶抑制劑對(duì)慢性期療效好,對(duì)加速期和急變期療效差。高三尖杉酯堿(HHT)是我國從三尖杉屬植物中分離出的抗腫瘤生物堿,研究發(fā)現(xiàn)HHT通過不依賴于BCR/ABL的機(jī)制發(fā)揮作用,對(duì)于CML加速期和急變期,以及對(duì)酪氨酸激酶抑制劑耐藥的CML患者均有效。但HHT有較強(qiáng)的心臟、骨髓抑制、高血糖等毒副作用,臨床用藥受限,因此發(fā)現(xiàn)與HHT具有協(xié)同作用的增敏分子,降低HHT的臨床有效用藥劑量,是提高HHT藥物效應(yīng)的重要策略。叉頭框蛋白M1(FoxM1)是在有絲分裂G1/S和G2/M期中起正向調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子,在一些實(shí)體瘤中FoxM1過度表達(dá),通過誘發(fā)細(xì)胞異常增殖參與惡性轉(zhuǎn)化,而在大多數(shù)正常成熟組織細(xì)胞FoxM1不表達(dá),因此被認(rèn)為是抗腫瘤的潛在靶標(biāo),但FoxM1在急性白血病中作用的研究報(bào)道少見。原癌基因B淋巴細(xì)胞瘤-2(BCL2)是最受關(guān)注的細(xì)胞凋亡抑制基因,FoxM1能否調(diào)控BCL2在AML中發(fā)揮作用值得關(guān)注。HHT屬于細(xì)胞周期特異性藥物,FoxM1主要通過調(diào)控細(xì)胞周期相關(guān)分子轉(zhuǎn)錄介導(dǎo)細(xì)胞增殖參與腫瘤發(fā)生,抑制FoxM1可提高實(shí)體瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物敏感性。FoxM1和HHT都可以調(diào)控細(xì)胞周期,靶向干預(yù)FoxM1表達(dá)是否可以協(xié)同增敏HHT抗白血病效應(yīng)未見報(bào)道。目的1.探討FoxM1及其調(diào)控的BCL2在AML發(fā)生發(fā)展中作用。2.探討抑制慢粒急變細(xì)胞K562的FoxM1對(duì)于增強(qiáng)HHT的藥物敏感性。方法1.qRT-PCR和細(xì)胞免疫熒光方法檢測(cè)AML初診組(de novo)、治療達(dá)完全緩解組(CR)和難治復(fù)發(fā)組(RR)各17例患者FoxM1 mRNA水平和蛋白表達(dá);轉(zhuǎn)染FoxM1siRNA抑制白血病HL60和K562細(xì)胞FoxM1表達(dá),觀察對(duì)細(xì)胞生長、克隆形成和細(xì)胞凋亡的影響;qRT-PCR和Western Blot法檢測(cè)FoxM1對(duì)BCL2表達(dá)的影響,雙熒光素酶活性實(shí)驗(yàn)檢測(cè)FoxM1是否可以靶向作用于BCL2啟動(dòng)子區(qū)域進(jìn)而影響B(tài)CL2表達(dá)。2.HHT以不同濃度(0μmol/L,0.015μmol/L,0.03μmol/L,0.045μmol/L)和最低起效濃度不同時(shí)間點(diǎn)(0.015μmol/L,0h,24h,48h,72h)作用K562細(xì)胞,qRT-PCR和Western blot法檢測(cè)FoxM1 mRNA和蛋白表達(dá);以0.015μmol/L HHT作用K562細(xì)胞后轉(zhuǎn)染FoxM1 siRNA,觀察沉默K562細(xì)胞FoxM1后HHT的藥物敏感性、細(xì)胞增殖和凋亡效應(yīng)以及FoxM1相關(guān)靶分子c-myc和Sp1表達(dá)狀況。結(jié)果1.AML de novo組患者骨髓標(biāo)本FoxM1表達(dá)較正常對(duì)照顯著升高,CR組FoxM1表達(dá)較初診組降低,RR組FoxM1表達(dá)較初診組進(jìn)一步升高。轉(zhuǎn)染FoxM1 siRNA沉默HL60和K562細(xì)胞FoxM1表達(dá)后,細(xì)胞生長速率下降,細(xì)胞克隆形成能力降低,細(xì)胞凋亡率升高,BCL2表達(dá)降低,雙熒光素酶活性實(shí)驗(yàn)證實(shí)FoxM1可靶向作用BCL2啟動(dòng)子區(qū)域調(diào)控BCL2表達(dá)。2.隨著HHT濃度增加和作用時(shí)間延長FoxM1表達(dá)逐漸降低,說明HHT抑制K562細(xì)胞FoxM1表達(dá);HHT處理K562細(xì)胞后轉(zhuǎn)染FoxM1 siRNA,細(xì)胞生長和克隆形成顯著下降,細(xì)胞凋亡增加,因此抑制FoxM1可增加K562細(xì)胞對(duì)HHT的藥物敏感性;FoxM1siRNA組c-myc和Sp1表達(dá)顯著降低,表明FoxM1可正性調(diào)控c-myc和Sp1表達(dá)。結(jié)論1.證實(shí)FoxM1可通過靶向調(diào)控BCL2促進(jìn)AML發(fā)生發(fā)展,干預(yù)FoxM1表達(dá)可抑制細(xì)胞增殖并促進(jìn)細(xì)胞凋亡,提示FoxM1是治療AML的潛在靶標(biāo)。2.HHT可以抑制白血病K562細(xì)胞FoxM1表達(dá),干擾FoxM1可增敏HHT的藥物效應(yīng)。
【關(guān)鍵詞】：髓系白血病 FoxM1 BCL2 高三尖杉酯堿 藥物敏感性
【學(xué)位授予單位】：重慶理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R733.7
【目錄】：

• 摘要4-7
• Abstract7-12
• 詞匯縮略表12-13
• 引言13-18
• 第一章 FoxM1靶向調(diào)控BCL2參與急性髓系白血病發(fā)生18-27
• 1 材料和方法18-21
• 2 結(jié)果21-25
• 3 討論25-26
• 4 小結(jié)26-27
• 第二章 抑制白血病K562細(xì)胞FoxM1表達(dá)可增強(qiáng)高三尖杉酯堿的藥物敏感性27-34
• 1 材料和方法27-30
• 2 結(jié)果30-32
• 3 討論32-33
• 4 小結(jié)33-34
• 結(jié)論34-36
• 致謝36-37
• 參考文獻(xiàn)37-41
• 綜述 Forkhead家族轉(zhuǎn)錄因子FoxM1與腫瘤41-53
• 參考文獻(xiàn)48-53
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文目錄53

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