乳腺癌高度異質(zhì),雖然原發(fā)病灶都是乳腺,但臨床表型各不相同。醫(yī)生往往需要對不同臨床表型的癌癥患者制定特異性的治療方案。對乳腺癌病人錯誤的分型和不當?shù)闹委?將導致病人錯失最佳治療時機,導致預后較差,甚至可能發(fā)生復發(fā)和轉(zhuǎn)移。目前現(xiàn)有的靶向治療的方法療效尚不理想,仍有較高的死亡率,尤其是對于惡型程度較高的三陰型乳腺癌,患者預后較差,治療手段缺乏。對于乳腺癌復發(fā)的患者,目前的臨床治療手段尚無較好的療效。因此,尋找新的乳腺癌診斷和治療靶點,尤其是針對三陰型腺癌,對廣大的乳腺癌病人至關重要。借助于日益發(fā)展的高通量組學技術和生物信息學,我們有機會通過對癌癥基因組、表觀遺傳學組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和代謝組等多個層面數(shù)據(jù)的分析,挖掘有效的乳腺癌分型和預后標志物。癌癥組織甲基化水平的異常在癌癥早期就已發(fā)生,本研究利用乳腺癌患者甲基化數(shù)據(jù),通過生物信息學分析,尋找在癌癥組織和癌旁組織中差異甲基化的位點,并篩選出其中具有預后功能的甲基化位點。同時利用多組學數(shù)據(jù),我們對預后差異甲基化基因的分型功能和預后能力加以驗證,確保結(jié)果的可靠。對于優(yōu)秀的潛在預后和分型標志物,我們利用生物信息學分析預測該標志物的生物學功能,以及... 

【文章來源】：江南大學江蘇省 211工程院校 教育部直屬院校

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【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

不同亞型乳腺癌的差異甲基化

江南大學碩士學位論文22無監(jiān)督層次聚類可以通過對比不同樣本的數(shù)據(jù)相似性對樣本進行分類。我們發(fā)現(xiàn)，基于313個甲基化位點的甲基化數(shù)據(jù)將乳腺癌病人劃分為4個簇，一個簇以三陰型為主（90%）、兩個簇以luminal型為主（80%）和一個HER2p亞型簇(70%)，313甲基化位點顯示出良好的分類準確率（圖3-2A）�；�313個甲基化位點的主成分分析顯示，第一個主成分可以很好地區(qū)分三陰型和非三陰型乳腺癌（圖3-2B）。同時，基于313個位點的10年生存分析表明，313個位點甲基化的數(shù)據(jù)能很好地將病人區(qū)分為預后較好和較差兩類（p=0.0199，HR=11.53，圖3-2C）。圖3-2預后差異甲基化位點的分型能力與預后效果Fig.3-2SubtypingandprognosticperformanceoftheidentifiedCpGsA.基于預后差異甲基化位點數(shù)據(jù)的乳腺癌病人層級聚類熱圖B.不同亞型乳腺癌預后差異甲基化位點的甲基化水平的主成分分析散點圖C.預后差異甲基化位點的整體預后能力3.1.2差異甲基化預后基因的分型和預后能力評估為了進一步驗證313個CpG位點的分型和預后能力，并探究其背后的生物學原因，我們提取313個CpG位點在染色體上的位置，并定位了這些位點所在的191個基因。為了證明該313各位點在不同數(shù)據(jù)中有普遍的分型預后能力，減少單一數(shù)據(jù)帶來的誤差，我們利用多組數(shù)據(jù)進行驗證。同時，我們還將驗證313個位點對應的基因的分型預后能力。我們使用GEO數(shù)據(jù)集GSE2251驗證313個CpG的分型和預后能力，無監(jiān)督層級聚類結(jié)果顯示，三陰型乳腺癌與Luminal亞型能夠通過313個CpG良好的區(qū)分，而HER2p病人無法聚類。主成分分析結(jié)果與無監(jiān)督層級聚類相符，三陰型與Luminal亞型在第一主成分上分離。生存分析表明313個CpG有良好預測病人預后的能力（圖3-3A,D,G）。我們使用TCGA甲基化數(shù)據(jù)驗證191個差異甲基化預后基?

第三章結(jié)果與討論23另外，我們還使用TCGA的mRNA轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)驗證191個基因轉(zhuǎn)錄水平數(shù)據(jù)對乳腺癌的分型和預后能力。正如預期，無監(jiān)督層級聚類結(jié)果顯示三陰型乳腺癌該191個基因具有顯著不同的表達譜。主成分分析結(jié)果表示三陰型病人與Luminal亞型病人明顯分離，三陰型病人分離程度顯著。然而，生存分析表明這些基因預測病人預后的能力有所減弱（圖3-3C,F,I）。圖3-3利用多組數(shù)據(jù)集驗證預后差異甲基化位點與基因的分型能力與預后效果Fig.3-3ValidationofsubtypingandprognosticperformanceoftheidentifiedCpGsinmultipledatasetsA.GSE2251甲基化數(shù)據(jù)中預后差異甲基化位點的乳腺癌患者層級聚類熱圖B.TCGA甲基化數(shù)據(jù)中預后差異甲基化位點的乳腺癌患者層級聚類熱圖C.TCGA轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)中預后差異甲基化基因的乳腺癌患者層級聚類熱圖D.GSE2251甲基化數(shù)據(jù)中預后差異甲基化位點的主成分分析散點圖E.TCGA甲基化數(shù)據(jù)中預后差異甲基化位點的主成分分析散點圖F.TCGA轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)中預后差異甲基化基因的主成分分析散點圖G.GSE2251甲基化數(shù)據(jù)中預后差異甲基化位點的整體預后能力H.TCGA甲基化數(shù)據(jù)中預后差異甲基化位點的整體預后能力I.TCGA轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)中預后差異甲基化位點的整體預后能力


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