目的:肝癌是世界范圍內(nèi)最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一,肝癌的發(fā)生率與死亡率常年居高不下。在我國(guó),肝癌年死亡率僅次于胃癌和肺癌。肝癌發(fā)病隱匿,早期癥狀不明顯,70%的肝癌患者在確診時(shí)已經(jīng)失去手術(shù)機(jī)會(huì),僅能接受保守治療。因此,探討肝癌發(fā)生發(fā)展的機(jī)制以及行之有效的治療手段,是改善肝癌治療現(xiàn)狀的關(guān)鍵。腫瘤血管生成,是腫瘤重要的特征之一,在腫瘤細(xì)胞的快速增殖以及向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮著重要的作用,腫瘤血管在腫瘤進(jìn)展過程中的重要作用,使得抗腫瘤血管生成治療成為目前治療腫瘤的有效方法。近年來,以腫瘤血管生成為治療靶點(diǎn)的藥物在腫瘤治療中取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展。伴隨抗腫瘤血管生成治療在臨床中的應(yīng)用,越來越多的研究發(fā)現(xiàn)抗腫瘤血管生成在肝癌治療中取得了良好的治療效果。但是仍有部分患者不能在抗腫瘤血管生成治療中獲益。更有一部分患者在早期抗腫瘤血管治療中獲得顯著效果,但是隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng),反而出現(xiàn)了腫瘤向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象,因此需要更多更有效的治療靶點(diǎn)提高抗腫瘤血管生成治療在肝癌中的治療效果。Hippo信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是近年來發(fā)現(xiàn)的高度保守的信號(hào)通路,能夠通過其核心轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子Yes-associated protein 1（... 

【文章來源】：中國(guó)醫(yī)科大學(xué)遼寧省

【文章頁(yè)數(shù)】：89 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

YAP1表達(dá)與血管生成相關(guān)因子在肝癌組織中的表達(dá)水平呈顯著正相關(guān)

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文12圖3.2TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中YAP1表達(dá)與血管生成相關(guān)因子在肝癌組織中的表達(dá)水平呈顯著正相關(guān)進(jìn)一步運(yùn)用生物信息學(xué)分析手段對(duì)TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中的肝癌患者進(jìn)行分析，我們發(fā)現(xiàn)YAP1基因與血管生成的多個(gè)過程都密切相關(guān)（圖3.3）。為了進(jìn)一步確認(rèn)我們數(shù)據(jù)的結(jié)果，我們還分析了GEO數(shù)據(jù)庫(kù)中GSE73396與GSE35004兩組數(shù)據(jù)。我們的的結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)肝癌細(xì)胞中YAP1基因的缺失與血管生成密切相關(guān)。這些結(jié)果證實(shí)了YAP1基因在肝癌血管生成調(diào)控過程中發(fā)揮了重要的調(diào)控作用。這一結(jié)果也為我們研究以YAP1為靶點(diǎn)的抗血管治療奠定了基矗

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文16A:（上）維替泊芬抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞中YAP1的表達(dá)；（下）內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)染YAP1siRNA敲低YAP1的表達(dá)。B：維替泊芬抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖；C：維替泊芬抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移與成管；D：轉(zhuǎn)染siYAP1抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖；E：轉(zhuǎn)染siYAP1抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移與成管。#:nosignificance;#P>0.05,*P<0.05,**P<0.01.我們還通過裸鼠動(dòng)物模型在體內(nèi)驗(yàn)證了維替泊芬對(duì)肝癌的治療作用以及對(duì)肝癌血管生成的影響。我們動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，肝癌成瘤后給與維替泊芬治療，肝癌體積顯著減小，提示維替泊芬對(duì)肝癌細(xì)胞有明確的治療作用。同時(shí)，我們通過檢測(cè)CD31的表達(dá)明確維替泊芬對(duì)血管生成的影響，結(jié)果證實(shí)實(shí)給與維替泊芬后肝癌組織中CD31的表達(dá)降低，提示維替泊芬能夠抑制肝癌血管生成（圖3.5）。圖3.5YAP1抑制裸鼠體內(nèi)肝癌增殖A:裸鼠成瘤后給與維替泊芬治療干預(yù)，顯著抑制肝癌體內(nèi)生長(zhǎng)；B：免疫組化檢測(cè)維替泊芬治療后肝癌組織中CD31與YAP1的表達(dá)。經(jīng)維替泊芬治療后肝癌CD31表達(dá)降低，提示抑制血管生成，YAP1表達(dá)減少，提示維替泊芬藥物有效抑制了YAP1的表達(dá)。**P<0.05為了進(jìn)一步明確YAP1在血管生成中的作用，我們還進(jìn)一步在血管內(nèi)皮細(xì)胞中通過轉(zhuǎn)染YAP5SA活化YAP1，進(jìn)一步檢測(cè)YAP1對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的影響。我們的結(jié)果證實(shí)，轉(zhuǎn)染YAP5SA后，血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖活力顯著增加，同時(shí)Transwell實(shí)驗(yàn)也證實(shí)轉(zhuǎn)染YAP5SA后內(nèi)皮細(xì)胞的遷移能力增加，tubeformation實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)YAP1活化后內(nèi)皮細(xì)胞成管能力同樣增強(qiáng)（圖3.6）。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]長(zhǎng)鏈非編碼RNA MALAT1與腫瘤性疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展[J]. 茆艷,周國(guó)平.  現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué). 2020(05)



本文編號(hào)：3096503