第一部分通過阻滯FGFR信號通路逆轉(zhuǎn)三陰性乳腺癌中T細(xì)胞排除現(xiàn)象的分子機(jī)制研究目的:研究腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer-associated fibroblasts,CAFs）促進(jìn)三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer,TNBC）產(chǎn)生T淋巴細(xì)胞排除的分子機(jī)制,探索成纖維細(xì)胞生長因子受體抑制劑（fibroblast growth factor receptor inhibitor,FGFRi）聯(lián)合抗PD-1（programmed death receptor-1）單克隆抗體治療小鼠TNBC的療效。方法:運(yùn)用生物信息學(xué)的方法將免疫排除型和炎癥型TNBC的基因表達(dá)水平進(jìn)行對比。通過小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究FGFRi單藥對腫瘤生長及腫瘤免疫微環(huán)境（tumor immune microenvironment,TIME）的影響。體外進(jìn)行CFSE染色、細(xì)胞遷移實(shí)驗(yàn)和（interferon gamma,IFN-γ）分泌等實(shí)驗(yàn)探究FGFRi對T淋巴細(xì)胞的直接作用。在體外進(jìn)行CCK8（cell counting kit 8）、誘導(dǎo)分化、RT-q PCR（real-time qu... 

【文章來源】：重慶醫(yī)科大學(xué)重慶市

【文章頁數(shù)】：94 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

根據(jù)T淋巴細(xì)胞在腫瘤中的浸潤特征將TNBC分為三種類型。

FGFR信號通路在排除型TNBC中的表達(dá)顯著上調(diào)。

先前的研究報道了FGFRi對腫瘤細(xì)胞抑制作用[9,10],但FGFRi與免疫相關(guān)的抗腫瘤作用尚未見報道。由于裸鼠不含胸腺,缺乏T淋巴細(xì)胞免疫功能,經(jīng)常被用來建立異種移植瘤模型。因此,我們在6-8周齡的雌性裸鼠和完全免疫力的BALB/c雌鼠中分別構(gòu)建了小鼠TNBC模型。結(jié)果顯示,與對照組相比,FGFRi單藥組裸鼠的腫瘤體積(圖1.3 A)和重量(圖1.3 B)顯著較小。同樣地,用FGFRi單藥治療BALB/c小鼠TNBC后,與對照組相比,FGFRi治療組中腫瘤生長速度受到了顯著抑制(圖1.4 A,B)。進(jìn)一步免疫組化結(jié)果顯示,FGFRi治療組小鼠TIME中浸潤的CD3+T淋巴細(xì)胞數(shù)量明顯增加(圖1.5),且流式結(jié)果證實(shí)該組TIME中的CD8+T淋巴細(xì)胞(圖1.6 A)和CD4+T淋巴細(xì)胞比例(圖1.6 B)較對照組均顯著增加。圖1.4 FGFRi在BALB/c小鼠TNBC中的抑癌作用。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]三陰性乳腺癌基因組與轉(zhuǎn)錄組全景圖：亞型及治療策略[J]. 王鵬,石樂明,黃薇,邵志敏,Yi-Zhou Jiang,Ding Ma,Chen Suo,Jinxiu Shi,Mengzhu Xue,Xin Hu,Yi Xiao,Ke-Da Yu,Yi-Rong Liu,Ying Yu,Yuanting Zheng,Xiangnan Li,Chenhui Zhang,Pengchen Hu,Jing Zhang,Qi Hua,Jiyang Zhang,Wanwan Hou,Luyao Ren,Ding Bao,Bingying Li,Jingcheng Yang,Ling Yao,Wen-Jia Zuo,Shen Zhao,Yue Gong,Yi-Xing Ren,Ya-Xin Zhao,Yun-Song Yang,Zhenmin Niu,Zhi-Gang Cao,Daniel G.Stover,Claire Verschraegen,Virginia Kaklamani,Anneleen Daemen,John R.Benson,Kazuaki Takabe,Fan Bai,Da-Qiang Li.  科學(xué)新聞. 2020(02)



本文編號：3042430