免疫功能障礙是慢性淋巴細(xì)胞白血病患者(Chronic lymphocytic leukemia,CLL)的主要臨床特征。免疫功能障礙可發(fā)生于疾病早期階段,即使患者并無疾病進(jìn)展。免疫功能的障礙伴隨疾病的臨床進(jìn)展進(jìn)一步加重。CLL的免疫系統(tǒng)障礙與其嚴(yán)重的反復(fù)發(fā)作的感染和繼發(fā)性惡性腫瘤密切相關(guān)。CLL患者極易感染,嚴(yán)重感染常為致死原因。到目前為止,對(duì)導(dǎo)致這一嚴(yán)重并發(fā)癥的免疫調(diào)控機(jī)制還不甚了解,在臨床實(shí)踐中很難糾正CLL患者的免疫異常狀態(tài)。本研究通過流式細(xì)胞分析,集落形成單位(Colony-Forming Unit,CFU)檢測(cè)實(shí)驗(yàn),及各系造血干/祖細(xì)胞調(diào)控造血分化的轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)情況,系統(tǒng)地分析處于各系各階段的造血干/祖細(xì)胞的數(shù)量、質(zhì)量和功能。發(fā)現(xiàn)CLL患者骨髓造血干細(xì)胞(Hematopoietic stem cell,HSC),多能祖細(xì)胞(Multipotent progenitor,MPP),共同髓系祖細(xì)胞(Common myeloid progenitor,CMP),髓系-紅系祖細(xì)胞(Myelo-erythroid progenitor,MEP),單核細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞在骨髓細(xì)胞中的比例均顯著降低。此外,CLL患者骨髓中的單核細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的降低與其外周血中單核細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的降低程度緊密相關(guān)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)CLL患者骨髓造血干/祖細(xì)胞的功能降低。為了探討導(dǎo)致CLL患者骨髓造血干/祖細(xì)胞分化和功能障礙的分子生物學(xué)機(jī)制,我們檢測(cè)了CLL患者造血干/祖細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的表達(dá)水平,結(jié)果發(fā)現(xiàn)參與調(diào)控HSC增值和分化的重要轉(zhuǎn)錄因子低氧誘導(dǎo)因子(Hypoxia-inducible factor1-alpha,HIF-1α),PU.1和GATA-2的表達(dá)水平失衡。本研究還發(fā)現(xiàn)CLL的腫瘤B細(xì)胞分泌的腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)進(jìn)一步刺激的正常造血干/祖細(xì)胞內(nèi)的PU.1和GATA-2表達(dá)水平迅速升高。綜上所述,本研究通過全面評(píng)估未治CLL患者的骨髓中的造血干/祖細(xì)胞組群的數(shù)量及其功能發(fā)現(xiàn)CLL患者的骨髓中存在嚴(yán)重的造血異常。同時(shí)通過分析調(diào)控CLL患者骨髓造血干/祖細(xì)胞分化的重要的轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)水平的變化,探討導(dǎo)致CLL患者骨髓造血障礙和免疫缺陷發(fā)生的分子學(xué)機(jī)制。旨在研究導(dǎo)致CLL患者固有免疫系統(tǒng)功能缺陷,發(fā)生嚴(yán)重感染和第二惡性腫瘤的免疫功能障礙的機(jī)制。
【學(xué)位單位】：中國醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R733.72
【部分圖文】：

CLP 分化成淋巴細(xì)胞（B 細(xì)胞，T 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞）。CMP 分化為兩個(gè)亞群，髓系紅系祖細(xì)胞(Myelo-erythroid progenitor, MEP)和粒單核系祖細(xì)胞(Granulocyte-monocyte progenitor, GMP)。MEP 進(jìn)一步分化成巨核細(xì)胞和紅系細(xì)胞。GMP 分化成單核細(xì)胞和粒細(xì)胞系。CLL 的疾病進(jìn)展以及細(xì)胞毒性化療藥物的使用均可以導(dǎo)致 CLL 患者外周血中的免疫抑制現(xiàn)象。維持，加強(qiáng)免疫系統(tǒng)的器官是骨髓。骨髓是產(chǎn)生所有外周血細(xì)胞和免疫細(xì)胞的來源，CLL 患者常見腫瘤 B 細(xì)胞在骨髓中的浸潤。然而，對(duì)于供應(yīng)外周血免疫細(xì)胞的骨髓中的造血干祖細(xì)胞對(duì) CLL 免疫功能減退的影響，尤其是針對(duì)未治CLL患者（本文中由此處以后提到的“CLL患者”均指代未治CLL患者）的研究報(bào)道很少，具體機(jī)制知之甚少。此外，關(guān)于治療后腫瘤負(fù)荷得到緩解的 CLL 患者其造血功能能否恢復(fù)至今不明。到目前為止，僅有的有關(guān) CLL 患者骨髓中的 CD34+造血干/祖細(xì)胞的比例的研究結(jié)果并不一致。本研究旨在對(duì) CLL 患者的骨髓造血干/祖細(xì)胞的數(shù)量，質(zhì)量，功能和造血障礙的機(jī)理進(jìn)行系統(tǒng)的研究，以便更好地指導(dǎo) CLL 患者的臨床治療。

流式細(xì)胞術(shù)鑒定造血干祖細(xì)胞，造血干細(xì)胞，多能祖細(xì)胞，共同淋系祖細(xì)胞和共同髓系祖細(xì)胞的設(shè)門方法

流式細(xì)胞術(shù)鑒定單核細(xì)胞祖細(xì)胞，髓系-紅系祖細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞祖細(xì)胞的設(shè)門方法
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本文編號(hào)：2894790