目的:在結(jié)腸癌上分選及鑒定一類長(zhǎng)期腫瘤起源細(xì)胞(LT-TICs),并探討PRDX2靶向調(diào)控LT-TICs對(duì)結(jié)腸癌致瘤、轉(zhuǎn)移及耐藥的影響及相關(guān)機(jī)制。方法:1.在基于腫瘤干細(xì)胞的分選鑒定原理的基礎(chǔ)上結(jié)合LT-TICs的兩個(gè)關(guān)鍵表型((1)在連續(xù)異種移植動(dòng)物模型中維持腫瘤的形成;(2)在體內(nèi)驅(qū)動(dòng)腫瘤的轉(zhuǎn)移),通過(guò)連續(xù)致瘤試驗(yàn)、體外侵襲遷移試驗(yàn)、體內(nèi)轉(zhuǎn)移試驗(yàn)及耐藥試驗(yàn)等試驗(yàn)分選及鑒定一群富集LT-TICs的細(xì)胞亞群。2.免疫組化檢測(cè)CD133(+)CD44(+)與CD133(-)CD44(-)結(jié)腸癌組織上PRDX2的表達(dá);qRT-PCR檢測(cè)癌旁組織與癌組織上CD133、CD44、PRDX2的mRNA水平,并分析PRDX2與CD133、CD44在轉(zhuǎn)錄水平上的相關(guān)性;免疫熒光檢測(cè)成球的CD133~+CD44~+細(xì)胞與粘附的CD133~-CD44~-細(xì)胞上的PRDX2表達(dá)情況;干細(xì)胞特性相關(guān)功能試驗(yàn)驗(yàn)證PRDX2與CD133~+CD44~+細(xì)胞的功能相關(guān)性。3.免疫組化檢測(cè)癌旁組織、無(wú)轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌組織及肝轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌組織中PRDX2的表達(dá)情況,并檢測(cè)結(jié)腸癌侵襲區(qū)域PRDX2的表達(dá)情況;體外及體內(nèi)轉(zhuǎn)移相關(guān)試驗(yàn)檢測(cè)PRDX2靶向調(diào)控CD133~+CD44~+細(xì)胞對(duì)其轉(zhuǎn)移表型的影響;機(jī)制上通過(guò)West blotting檢測(cè)EMT、WNT通路上相關(guān)蛋白的表達(dá)情況。4.流式凋亡試驗(yàn)檢測(cè)在CD133~+CD44~+細(xì)胞上下調(diào)PRDX2的表達(dá)對(duì)細(xì)胞耐藥的影響;機(jī)制上通過(guò)DCFH-DA檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)ROS水平及通過(guò)堿性彗星試驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)DNA損傷情況。結(jié)果:1.CD133~+CD44~+細(xì)胞在功能上具有LT-TICs的連續(xù)致瘤潛能。2.CD133~+CD44~+細(xì)胞在功能上再現(xiàn)LT-TICs驅(qū)動(dòng)腫瘤轉(zhuǎn)移的潛能。3.CD133~+CD44~+細(xì)胞對(duì)5-Fu及奧沙利鉑耐藥。4.PRDX2與CD133~+CD44~+細(xì)胞之間存在顯著的相關(guān)性。5.在CD133~+CD44~+細(xì)胞上沉默PRDX2的表達(dá)抑制了腫瘤成瘤效率及成瘤速度。6.PRDX2在肝轉(zhuǎn)移患者結(jié)腸癌組織上表達(dá)上調(diào);在CD133~+CD44~+細(xì)胞上沉默PRDX2的表達(dá)顯著降低了CD133~+CD44~+細(xì)胞驅(qū)動(dòng)肝臟轉(zhuǎn)移能力;機(jī)制上涉及Wnt/β-catenin信號(hào)通路和EMT過(guò)程。7.更重要的是,在CD133~+CD44~+細(xì)胞中下調(diào)PRDX2的表達(dá)使細(xì)胞產(chǎn)生更多的ROS,從而導(dǎo)致CD133~+CD44~+細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激和化療更為敏感。結(jié)論:CD133~+CD44~+細(xì)胞富集LT-TICs,可以作為L(zhǎng)T-TICs的一類典型代表的細(xì)胞亞群。PRDX2可靶向調(diào)控LT-TICs的致瘤、轉(zhuǎn)移及耐藥,對(duì)治療結(jié)腸癌具有重要臨床意義。
【學(xué)位單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R735.35
【文章目錄】：
英漢縮略語(yǔ)名詞對(duì)照
中文摘要
英文摘要
前言
    參考文獻(xiàn)
第一部分 結(jié)腸癌長(zhǎng)期腫瘤起源細(xì)胞的分選與鑒定
    引言
    1 材料
    2 方法
    3 結(jié)果
    4 討論
    參考文獻(xiàn)
第二部分 PRDX2靶向調(diào)LT-TICs對(duì)結(jié)腸癌致瘤、轉(zhuǎn)移及耐藥的影響及機(jī)制
    引言
    1 材料
    2 方法
    3 結(jié)果
    4 討論
    參考文獻(xiàn)
全文總結(jié)
文獻(xiàn)綜述
    參考文獻(xiàn)
致謝
攻讀學(xué)位期間研究成果

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