研究背景據(jù)估計(jì)到2020年,世界范圍內(nèi)泌尿生殖系統(tǒng)的癌癥(包括前列腺癌、膀胱癌、腎癌等)發(fā)病人數(shù)將達(dá)到200萬(wàn)人,導(dǎo)致大約80萬(wàn)人死亡。膀胱癌是尿路中第二常見(jiàn)的惡性腫瘤,也是世界上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。絕大多數(shù)膀胱癌是移行細(xì)胞癌,在所有膀胱癌病例中大約占90%以上,鱗狀細(xì)胞癌和腺癌的發(fā)病率較低。膀胱的平滑肌瘤占所有膀胱腫瘤的大約0.5%。根據(jù)世界衛(wèi)生組織/國(guó)際泌尿病理學(xué)協(xié)會(huì)(WHO/ISUP)分類,膀胱尿路上皮腫瘤被分為三種亞型:乳頭狀瘤、低度惡性潛能的乳頭狀瘤、膀胱癌。乳頭狀瘤和低度惡性潛能的乳頭狀瘤由于缺乏惡性腫瘤的細(xì)胞學(xué)特性而被認(rèn)為是良性腫瘤。低度惡性潛能的乳頭狀瘤有較低的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生進(jìn)展和復(fù)發(fā),而膀胱癌具有顯著的惡性腫瘤特征和不良的預(yù)后。跟據(jù)肌層侵潤(rùn)情況膀胱癌進(jìn)一步分為非肌層侵潤(rùn)性膀胱癌(Tis-Ta-T1)和肌層侵潤(rùn)性膀胱癌(T2-T3-T4)。膀胱癌在世界范圍內(nèi)所有常見(jiàn)腫瘤中排第九位。第一項(xiàng)關(guān)于膀胱癌的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究,也是第一個(gè)就目前診斷治療情況的真實(shí)證據(jù),是在意大利實(shí)施的。在意大利膀胱癌的患病率大約是10%,使它成為患病率第四位的惡性腫瘤。發(fā)病率的增加需要持續(xù)的監(jiān)測(cè)和護(hù)理,這給意大利國(guó)家衛(wèi)生服務(wù)帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān),對(duì)膀胱癌的診斷和治療策略的任何改進(jìn),對(duì)醫(yī)學(xué)界和科學(xué)界都是非常重要。在現(xiàn)在的臨床實(shí)踐中,用于檢查診斷膀胱癌的方法有很多,例如:B超,膀胱造影,計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT),核磁共振掃描(MRI),脫落細(xì)胞學(xué)檢查與診斷,DNA原位雜交技術(shù)(FISH),膀胱鏡檢查及活組織病理檢查等。膀胱癌的診斷有賴于精密的儀器和有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師。膀胱鏡檢查和病理活檢是膀胱癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。但是這種方法給病人帶來(lái)了痛苦和恐懼�，F(xiàn)在很多研究的著眼點(diǎn)位于如何改善膀胱鏡檢查的舒適性上,并取得了一些效果,例如:應(yīng)用膀胱軟鏡,尿道潤(rùn)滑劑,尿道表面麻醉藥物,甚至靜脈應(yīng)用鎮(zhèn)靜、止痛藥,營(yíng)造舒適的周?chē)h(huán)境等。而膀胱腫瘤標(biāo)志物也許可以提供簡(jiǎn)單并且可重復(fù)的方法,從而使患者減少甚至避免膀胱鏡檢查�，F(xiàn)在,已經(jīng)描述了很多膀胱腫瘤標(biāo)志物,例如核基質(zhì)蛋白22(NMP22),膀胱腫瘤抗原(BTA),和膀胱癌特異性核基質(zhì)蛋白4(BLCA-4)等。此外,轉(zhuǎn)移抑制劑-1(MTSS1)的表達(dá)減低加速人膀胱尿路上皮細(xì)胞癌的進(jìn)展。在尿中端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(TERT)突變可能有助于早期發(fā)現(xiàn)膀胱癌的復(fù)發(fā),特別是在非肌層侵潤(rùn)性膀胱癌中。Opa相互作用蛋白5作為膀胱癌的一個(gè)原癌基因。轉(zhuǎn)移相關(guān)的肺腺癌轉(zhuǎn)錄因子1非編碼RNA的過(guò)表達(dá)預(yù)示著膀胱癌的不良預(yù)后和臨床進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。血漿纖維蛋白原也許可以作為膀胱癌診斷和預(yù)后監(jiān)測(cè)的腫瘤標(biāo)志物。懷疑職業(yè)暴露性膀胱癌患者中,膀胱癌形成過(guò)程中的二期多態(tài)性調(diào)解膀胱癌的復(fù)發(fā)。一項(xiàng)薈萃分析表明miRNAs,尤其是血液中的多種miRNAs,可能是一種新穎的、有用的生物標(biāo)記,具有較高的敏感性和特異性,可用于診斷膀胱癌。術(shù)前中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比例與膀胱癌的腫瘤病理分級(jí)有關(guān),但與膀胱癌患者的病理分期無(wú)關(guān)。然而,這些標(biāo)記的性能和可靠性仍不清楚。胱抑素C是半胱氨酸蛋白酶最有效的抑制劑。它在各種組織和體液中都很豐富。先前的研究顯示,高血清水平的半胱氨酸蛋白酶抑制劑與惡性黑素瘤和結(jié)腸直腸癌的預(yù)后差相關(guān)。半胱氨酸蛋白酶和內(nèi)源性抑制劑比例之間的不平衡與惡性腫瘤進(jìn)展之間有相關(guān)性。胱抑素C在組織的有核細(xì)胞中廣泛表達(dá)。像睪丸、附睪、精囊和前列腺然后分泌到多種體液中,來(lái)抑制半胱氨酸蛋白酶的活性,例如木瓜蛋白酶B、H、K、和 L。胱抑素C由CST3基因編碼,屬于胱抑素超家族Ⅱ型,自從1961年第一次描述以來(lái)被廣泛研究。CST3位于20號(hào)染色體的短臂上,跨7.3kb,含有4個(gè)外顯子,編碼120個(gè)氨基酸,有半胱氨酸蛋白酶抑制活性,并且具有一些看家基因的特性。胱抑素C被認(rèn)為是P53介導(dǎo)的腫瘤抑制因子和凋亡媒介,在腫瘤凋亡中負(fù)向調(diào)解組織蛋白酶L的活性。胱抑素C被認(rèn)為在p53對(duì)腫瘤抑制功能及細(xì)胞外基質(zhì)和蛋白質(zhì)穩(wěn)定方面起著關(guān)鍵作用。在許多疾病的發(fā)病機(jī)理中發(fā)現(xiàn)胱抑素C和半胱氨酸蛋白酶之間的不平衡,包括腫瘤,例如卵巢癌,前列腺癌等。但是,胱抑素C的診斷作用在一些癌癥中已經(jīng)被排除了,如腎細(xì)胞癌和胰腺癌。胱抑素C也被發(fā)現(xiàn)通過(guò)雄激素受體和mapk/erk2途徑調(diào)節(jié)前列腺癌細(xì)胞的侵襲。胱抑素C也是炎性反應(yīng),和感染的標(biāo)志物。胱抑素C與膀胱腫瘤臨床病理特征之間的關(guān)系尚不清楚,這方面的研究很少,我們?cè)噲D通過(guò)回顧性統(tǒng)計(jì)分析找出他們之間是否有關(guān)系。研究目的探討血清胱抑素C水平與膀胱尿路上皮腫瘤患者的臨床病理特征之間是否存在相關(guān)性,胱抑素C水平能否作為預(yù)測(cè)膀胱腫瘤患者臨床病理特征的腫瘤標(biāo)志物。研究方法我們回顧了 2010年1月至2014年10月期間,在山東大學(xué)齊魯醫(yī)院泌尿科就診的患者的醫(yī)療記錄,通過(guò)條件篩選我們?nèi)虢M了 425名患者,這些患者都是新診斷為膀胱腫瘤并在齊魯醫(yī)院接受了手術(shù)治療。臨床資料以及其他腫瘤特征從齊魯醫(yī)院的電子病歷中獲得,包括病人在診斷、性別、吸煙史、無(wú)痛性肉血尿、常規(guī)血檢結(jié)果(白血球計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血漿纖維蛋白原水平等)。根據(jù)1998年的世界衛(wèi)生組織(亦稱“世衛(wèi)組織”,World Health Organization--WHO)和國(guó)際泌尿病理協(xié)會(huì)(Internationa 1 Society Of Urological Pathology)的分類,對(duì)腫瘤分級(jí)進(jìn)行了評(píng)估,并利用2002年的TNM分類對(duì)腫瘤階段進(jìn)行了評(píng)估。首先我們比較了 425名膀胱腫瘤患者的血清胱抑素C水平與臨床病理特征之間的關(guān)系是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其次,由于血清胱抑素C的水平受腎小球?yàn)V過(guò)率的影響很大,我們通過(guò)公式計(jì)算患者的GFR,根據(jù)GFR我們進(jìn)行分組,排除腎功能受損對(duì)血清胱抑素C的影響后,再分析血清胱抑素C水平與患者臨床病理特征之間的關(guān)系。最后,我們對(duì)GFR明顯異常的患者的血清胱抑素C水平與患者臨床病理特征之間的關(guān)系進(jìn)行了分析。研究結(jié)果1.在所有425名膀胱腫瘤患者中血清胱抑素C的水平與臨床特征之間的關(guān)系。我們發(fā)現(xiàn)年齡較大的患者(≥60歲)胱抑素C的水平高于年齡較小的患者(60歲)(P=0.013)。血漿纖維蛋白原水平(PFL)2.9g/L的患者血清胱抑素C的水平比纖維蛋白原(PFL)≥2.9g/L的患者的胱抑素C水平低(P=0.030)。2.321名GFR90 mg/min/1.73m2患者的血清胱抑素水平與臨床特征之間的關(guān)系。年老患者(60歲以上)血漿胱抑素C的水平比年輕患者高(60歲以下)(P=0.000)。男性血清胱抑素C的水平比女性患者高(P=0.012)。血漿纖維蛋白原(PFL2.88g/L)的患者平均血清胱抑素C水平顯著低于血漿纖維蛋白原(PFL≥2.88/L)的患者(P=0.023)。使用線性相關(guān)分析,血清的胱抑素C水平與年齡(r=0.3221、P=0.0001)和PFL(r=0.1665、P=0.028)之間存在正相關(guān)關(guān)系。血清胱抑素C的水平與一些臨床特征之間沒(méi)有關(guān)聯(lián),例如吸煙史、無(wú)痛性肉眼血尿,白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、腫瘤數(shù)目、腫瘤大小、病理特征等(all P0.05)。3.104名GFR90 mg/min/1.73m2膀胱腫瘤患者的血清胱抑素C水平與臨床特點(diǎn)的關(guān)系。血清胱抑素C水平與臨床特征之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,例如:吸煙史、無(wú)痛性肉眼血尿、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、腫瘤數(shù)目、腫瘤大小、腫瘤的病理學(xué)特性等(all P0.05)。胱抑素C與年齡、性別和纖維蛋白原之間也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論1.我們的研究結(jié)果表明,對(duì)于預(yù)測(cè)膀胱腫瘤患者的臨床病理結(jié)果,血清胱抑素C水平并不是一個(gè)很好的生物標(biāo)志物。2.胱抑素C可以作為腎功能下降的敏感指標(biāo)。3.隨年齡增加的胱抑素C濃度的增加只是部分依賴于年齡相關(guān)的腎小球?yàn)V過(guò)率的降低。4.在研究胱抑素C時(shí),排除腎功能降低對(duì)胱抑素C的影響,然后在亞分組中研究是非常必要的。
【學(xué)位單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R737.14
【部分圖文】：

圖１：?ＧＦＲ?２９０?ｍｇ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２組年老患者（６０歲以上）血清胱抑素Ｃ的水平比年??輕患者高（６０歲以下）（Ｐ＝?０．０００）。男性血清中血清ｃ－ｃ的水平比女性患者高??（Ｐ＝０．０丨２）。血清纖維蛋Ｈ原（ＰＦＬ＜２．８８ｇ／Ｌ）的患者平均胱抑素Ｃ水平顯著低于??血清纖維蛋白原（ＰＦＬ彡２．８８／Ｌ）的患者（Ｐ＝０．０２３）??

?山東大學(xué)Ｗ士學(xué)位論文???２．０－Ｊ?Ｐ＝０．０００１?２．０?ｐ＝０．００２８??ｆＯ．３２２１?ｒ＝０．１６６５??｜１：：?｜ｉ：：參？?？?？??〇〇０?２０?４０?６０?８０?１００?〇〇：ｊ?＼?Ｊ?Ｊ?Ｊ??ａｇｅ?ｔｈｅ?ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ?ｌｅｖｅｌｓ??圖?２：?ＧＦＲ２９０?ｍｇ／ｍｉｎ／ｌ．７３ｍ２組血清的胱抑素?Ｃ?水平與年齡（ｒ＝０．３２２ｌ、Ｐ＝０．０００ｌ）??和ＰＦＬ（ｒ＝０．ｌ６６５、Ｐ＝０．０２８）之間存在正相關(guān)關(guān)系??

圖４：?ＧＦＲ?＜?９０ｍｇ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２組胱抑素Ｃ與年齡、性別和纖維蛋白原之間無(wú)統(tǒng)??計(jì)學(xué)意義??Ｐ－０?０６２?Ｊ．?Ｐ＾０?５６７?Ｊ?ｐ＝０２５２??ｙ，?——??￣￣￣?￣ｒ￣??Ｉ－?ｊ?，?ＪＺ－，?ｌｉ?＇＇?－Ｔ－??��！，．［王－１?ｎ?＾：：?Ｉ?：丄?「工—ｉ??丄?Ｉ?。．丄一＾??—?Ｊ￣．?—??〇Ｊ??????＃?＾?々??Ｚ?ｐａ＾＾＾ｍｓｃ＾ｈｅｒ＾?＇ｖｓｃｏ＾ｔｃ?ｌ〇Ｔｌ）??ｓｍｏｒｔｏｎｇ?ｈｓｔｏｒｙ??３?Ｐ＝０６１￥?Ｐ＝０?１５８?Ｐ＝０６３０??ｚｖ．??２?－ｙ??ｌ｜?＊＇?一?｜－ｒｓ．?￣ｒ???ｒ－?ｄｒ：?Ｉ￣￣｜?ｉ．兩?Ｉ￣￣；?＾？士?ｊ￣￣Ｉ??Ｊ＿＿＿．?■．士?—?．１?Ｉ?Ｉ?丄?ｏｔ?：丄??ＰＬＴ?ｃｏｕｒｔ?（＊?１０?Ａ．）?ｔｕｍｏｒ?ｎｕｎｔ＞ｅｒ?＾?ｔｕｒｎｅｒ?ｔｕｅ＜ｃｍ）??Ｐ＝〇５９４?＿叩?Ｐ＝０７１３??－．２＊？
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