腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的標志,除了向遠端靶器官的轉(zhuǎn)移,也包括向周圍組織和淋巴結(jié)的侵襲和轉(zhuǎn)移。除了單個細胞的遷移之外,目前發(fā)現(xiàn)還存在部分細胞緊密連接作為一個集體進行侵襲和轉(zhuǎn)移,即集體性侵襲(Collective invasion)。我們采用體外三維培養(yǎng)的方式證明了 Periostin蛋白可以傳遞基質(zhì)硬度增強的機械信號給腫瘤細胞,通過與細胞表面整合素受體αvβ3和αvβ5結(jié)合,引起下游FAK/ERK/Cdc42/Rac1信號通路激活,通過調(diào)控細胞骨架的重排促進乳腺癌細胞的集體性侵襲。在此過程中,Periostin蛋白的分泌受到基質(zhì)硬度的調(diào)控,同時Periostin也可通過影響膠原交聯(lián)和細胞外基質(zhì)重塑過程來增強組織硬度。
【學位單位】：廈門大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2018
【中圖分類】：R737.9
【部分圖文】：

＞?／?－、．??前目??腫瘤細胞運動速度非�？欤s４ｎｍ／ｍｉｎ），這種細胞運動的分子機制和白細胞??及網(wǎng)柄菌相似［１３］。體外實驗證明Ｒｈｏ和ＲＯＣＫ信號在變形蟲樣細胞運動過程??也起到重要調(diào)控作用，細胞表面趨化因子受體的激活可引起肌動球蛋白聚合從??形成偽足，ＰＴＥＮ對于ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３的去磷酸化作用可以調(diào)控網(wǎng)柄菌屬的運??方向，但是在變形蟲樣腫瘤細胞運動過程中的作用還不清楚［１４］。采用變形蟲??移動方式的腫瘤細胞通常被發(fā)現(xiàn)在白血病、淋巴瘤以及小細胞肺癌病人中。此??式通常不產(chǎn)生水解ＥＣＭ的蛋白酶，細胞適應基質(zhì)形狀從其縫隙擠過。??

３．１硬度能夠促進體外三維培養(yǎng)條件下乳腺癌細胞的集體性侵襲??從ＭＭＴＶ－ＰｙＭＴ小鼠中分離的Ｑｒｇａｎｏｉｄｓ在體外條件下進行三維培養(yǎng)，并人??為加上模擬基質(zhì)硬度的丙煉酸胺凝膠（圖３．１?Ａ），結(jié)果顯示硬度對于Ｏｒｇａｎｏｉｄｓ??中的細胞向周圍膠原中浸潤具有促進作用（圖３．１?Ｂ），在倒置相差顯微鏡下，??我們統(tǒng)計了不同硬度培養(yǎng)條件下在４２小時后Ｏｒｇａｎｏｉｄｓ產(chǎn)生前導細胞和Ｓｔｒａｎｄｓ??的數(shù)量，也證實了硬度對于細胞運動的促進作用。??Ａ?Ｂ?Ｃ??ＭＭＴＶ－ＰｙＭＴ?ｔｕｍｏｕｒ?ｏｒｇａｎｏｉｄｓ?ｉｎ?３Ｄ?ｃｕｌｔｕｒｅ?Ｓｏｆｔ?Ｓｔｉｆｆ?〇）??４２ｈ?．?ｍｍｍ?ｒ］??ｙ?—?ｉ５．?ｉ?ｒ＇ｌＸ??〇ｏ?〇〇〇?Ｔｕｍｏｕｒ?ｏｒｇａｎｏｉｄｓ?（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ?ｔｕｍｏｒ?ｃｅｌｌｓ?Ｉｆ?ｒＨ?Ｌ＿Ｊ?運?Ｕ—｜?Ｌ＿Ｊ??°?．？二?＿?ａｎｄ?ｓｔｒｏｍａｌ?ｃｅｌｌｓ，?ｅ．ｇ?ＣＡＦｓ）???｛???－ｇ?０－Ｔ?■■十?＞?°￣ｉ??Ｓｔｉｆｆｒ＾ｓｓ?ｓｕｂｓｔｒａｔｕｎｒ．?（ＰＡ?ｑｅｌｓ）?Ｓｏｆｔ?Ｓｔｉｆｆ?ｈ＿?Ｓｏｆｔ?Ｓｔｉｆｆ??Ｐｏｌｙａｃｒｙｌａｍｉｄｅ?ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ?（ＰＡ?ｇｅｌｓ）?ｙ?＇?〇?ＰＡ?ｇｅｌ?％?ＰＡ?ｇｅｌ??％??圖３．１體外三維培養(yǎng)條件下，硬度對乳腺癌細胞集體性侵襲具有促進作用??（Ａ）體外三維培養(yǎng)的模式閣：（Ｂ）和（Ｃ）對于培養(yǎng)４２小時的Ｏｒｇａｎｏｉｄｓ進行拍照和統(tǒng)??計分析

結(jié)果與分析??圖３．２體外三維培養(yǎng)條件下，硬度促進乳腺癌類器官中肌動蛋白收縮力產(chǎn)生??（Ａ）不同硬度條件下Ｏｒｇａｎｏｉｄｓ培養(yǎng)２８?ｈ，對其進行免疫炎光Ｐｈａｌｌｏｉｄｉｎ染色；（Ｂ）向??基質(zhì)浸潤的Ｓｔｒａｎｄｓ角度的大小反映細胞內(nèi)部牽引力的圖解，細胞產(chǎn)生的牽引力越人，侵襲??角度越�。唬ǎ茫⿲Γ妫翀D中類器官的侵襲角度進行統(tǒng)計分析，＊＊＊＊代表Ｐ＜０．０００１；統(tǒng)計??方法采用?Ｕｎｐａｉｒｅｄ?ｔ－ｔｅｓｔ。??３．２硬度對乳腺癌集體性侵襲的調(diào)控依賴于ＦＡＫ、ＥＲＫ以及小??ＧＴＰａｓｅｓ??在硬度條件卜培養(yǎng)４２小時的Ｏｒｇａｎｏｉｄｓ，與相對較軟的條件相比，其Ｐａｘｘｉｌｉｎ、??ｐ－ＦＡＫ、Ｖｉｎｃｕｌｉｎ、Ｐ－ＥＲＭ、ＭＬＣ這些黏著斑及細胞骨架相關(guān)蛋白的表達量在??細胞侵襲的Ｓｔｒａｎｄｓ前端明顯升高，證明了硬度在乳腺癌細胞浸潤過程中通過調(diào)??控細胞內(nèi)一系列與細胞黏附和細胞骨架重組相關(guān)蛋白來促進這？過程（圖３．３??Ａ）。抑制黏著斑形成的主要蛋白ＦＡＫ后，細胞浸潤過程被明顯抑制（圖３．３?Ｂ），??Ｌｅａｄｅｒ?ｃｅｌｌｓ和Ｓｔｒａｎｄｓ的統(tǒng)計分析也顯示出類似的結(jié)果，Ｓｔｒａｎｄｓ侵襲角度也明顯??減小（圖３．３Ｃ
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本文編號：2860621