結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)是嚴(yán)重危害人類生存和健康的惡性腫瘤之一。近年來,在世界范圍內(nèi),結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率已升至所有惡性腫瘤的第五位和第三位,嚴(yán)重威脅人類的生存和健康。結(jié)直腸癌的發(fā)生和發(fā)展是一個復(fù)雜的病理漸變過程,涉及到多個原癌基因的激活和抑癌基因的失活。它往往是結(jié)腸或直腸的上皮細(xì)胞數(shù)年內(nèi)在遺傳和環(huán)境等多種因素作用下惡變而來。隨著疾病的進(jìn)展,腫瘤可通過侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的方式擴散到身體其他部位,50%-60%的結(jié)直腸癌患者最終進(jìn)展為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。如果能早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療,術(shù)后5年生存率可達(dá)90%-95%,但我國早期結(jié)直腸癌的臨床診斷率始終徘徊在10%-15%,超過80%的病人確診時,疾病已發(fā)展至中晚期,明顯增加了治療難度。Stanniocalcin2(STC2)作為一種分泌型糖蛋白,最初是在硬骨魚的內(nèi)分泌器官Stannius小體中發(fā)現(xiàn)并鑒定。近年來,越來越多的研究發(fā)現(xiàn),STC2與多種腫瘤密切相關(guān),例如卵巢癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、肝細(xì)胞癌和腎癌中,STC2均高表達(dá)。但是,STC2在結(jié)直腸癌中的作用尚未完全了解。高遷移率族蛋白A2(High mobility group AT-hook 2,HMGA2)是構(gòu)筑轉(zhuǎn)錄因子HMG家族中的一員,廣泛存在于真核生物中,含量豐富,因其分子量較小并在聚丙烯酰胺凝膠電泳中具有較高的遷移能力而得名。本身無轉(zhuǎn)錄活性,但是可以通過改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)來調(diào)節(jié)其他基因的轉(zhuǎn)錄。HMGA2在正常組織中低表達(dá)或不表達(dá),而在胚胎期以及惡性腫瘤組織中的表達(dá)明顯上調(diào)。在一些惡性腫瘤中,HMGA2可以作為診斷分子標(biāo)志物或判斷預(yù)后的獨立因子。此外,HMGA2能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化以及維持干細(xì)胞的分化潛能和自我更新能力,在腫瘤的發(fā)生、生長和轉(zhuǎn)移等方面可能發(fā)揮著重要作用。液體活檢是近年來生物醫(yī)學(xué)行業(yè)較為熱門的領(lǐng)域之一。與標(biāo)準(zhǔn)的組織活檢相比,液體活檢具有一些優(yōu)勢:創(chuàng)傷小、痛苦/風(fēng)險小、樣本容易獲取、速度快、可重復(fù)性、實時判斷療效、動態(tài)調(diào)整治療決策等。液體活檢是近幾年興起的主要是以患者的體液作為腫瘤活檢的樣本,捕捉和檢測的對象包括體液中的循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTC)、循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)、循環(huán)腫瘤RNA(ctRNA)和外泌體(Exosome)。其中循環(huán)RNA是指存在于血液或其他體液(如尿液、唾液、乳汁、前列腺液等)中的胞外 RNA(extracellular RNA),包含 mRNA、小 RNA(miRNA)和其他類型RNA。TCGA(The Cancer Genome Atlas)是目前應(yīng)用較為廣泛的公共數(shù)據(jù)庫,可用于分析34種不同腫瘤類型的分子譜和臨床參數(shù),包括核苷酸突變、拷貝數(shù)變異、mRNA表達(dá)、DNA甲基化和蛋白質(zhì)表達(dá)。GEO(Gene Expression Omnibus)也是一個應(yīng)用較為廣泛的公共數(shù)據(jù)庫,包含來自不同類型物種、疾病和實驗條件的所有高通量基因表達(dá)數(shù)據(jù)。TCGA和GEO數(shù)據(jù)庫中豐富的高通量測序,為我們研究和分析基因的表達(dá)和特征提供了極大的資源。在本研究中,我們發(fā)現(xiàn)在TCGA和GEO數(shù)據(jù)庫中,CRC組織中的STC2水平顯著高于相鄰的對照非癌組織。在TCGA數(shù)據(jù)庫中,腫瘤組織中STC2 mRNA高表達(dá)更常見于直腸癌、左半結(jié)腸癌、晚期T期(T3-T4)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性和臨床晚期(AJCC期,Ⅲ-Ⅳ期)患者。STC2與上皮細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)呈負(fù)相關(guān),與間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物、MMPs及EMT相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)呈正相關(guān)。此外,通過體外實驗,我們發(fā)現(xiàn)STC2能夠促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的遷移和侵襲。并且,我們進(jìn)行了RNAseq分析,并從中鑒定了 一組由STC2調(diào)節(jié)的差異表達(dá)基因。另外,我們還對STC2相關(guān)蛋白HMGA2進(jìn)行了血清循環(huán)mRNA方面的研究。我們發(fā)現(xiàn)CRC患者的血清循環(huán)HMGA2 mRNA水平顯著高于健康對照。右側(cè)CRC、結(jié)腸癌、神經(jīng)侵犯陽性、脈管侵犯陽性、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)和CA199表達(dá)水平較高的患者中,血清循環(huán)HMGA2 mRNA水平較高。我們的研究發(fā)現(xiàn)血清循環(huán)HMGA2 mRNA和CA199水平之間存在顯著正相關(guān)。此外,統(tǒng)計分析顯示血漿和腫瘤中HMGA2 mRNA的水平呈現(xiàn)明顯正相關(guān)。這些證據(jù)均表明,STC2及其相關(guān)蛋白HMGA2在結(jié)直腸癌中發(fā)揮重要作用。
【學(xué)位單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R735.34
【部分圖文】：

結(jié)果??隨后，我們將ＴＣＧＡ和８個ＧＥＯ數(shù)據(jù)庫中，對癌和癌旁組織中的ＳＴＣ２表達(dá)??差異進(jìn)行Ｔ檢驗。如圖１所示，在ＴＣＧＡ數(shù)據(jù)庫中，３２例癌組織的ＳＴＣ２表達(dá)水??平（８．３９３±１．７５１）明顯高于?３２?例配對癌旁組織）；在?ＧＳＥ１８１０５??數(shù)據(jù)庫中，１７例癌組織的ＳＴＣ２表達(dá)水平（６．９０９±０．９８８）顯著高于１７例配對癌旁??組織（５．３２３±０．２８４；?Ｐ＜０．００１）；在ＧＳＥ２０８４２數(shù)據(jù)庫中，６５例癌組織的ＳＴＣ２表??達(dá)水平（８．７５１±１．００１）明顯高于６５例配對癌旁組織（６．５８６±０．２０７；尸＜０．００１）；在??ＧＳＥ２１５１０數(shù)據(jù)庫中，１９例癌組織的ＳＴＣ２表達(dá)水平（６．９２４士０．８９７）明顯高于２５??例癌旁組織（５．４６６±０．２３４；?Ｐ＜０．００１）；在ＧＳＥ２４５１４數(shù)據(jù)庫中，３４例癌組織的ＳＴＣ２??表達(dá)水平（６．２０５±０．５１１）顯著高于１５例癌旁組織（５．９１４±０．２７０；?Ｐ＝０．０１３）；在??ＧＳＥ４１０１１數(shù)據(jù)庫中，１１例癌組織的ＳＴＣ２表達(dá)水平（４．０２９±０．３９４）明顯高于１１??例配對癌旁組織（３．７０８士０．１８２；?Ｐ＝０．０２４）；在ＧＳＥ４４８６１數(shù)據(jù)庫中，４７例癌組織??的ＳＴＣ２表達(dá)水平（６．８２６±０．９５８）明顯高于４７例配對癌旁組織（６．０９４±０．４４９；??Ｐ＜０．００１）；在ＧＳＥ４７０６３數(shù)據(jù)庫中，１４例癌組織的ＳＴＣ２表達(dá)水平（８．１４６±１．６５１）??顯著高于４例癌旁組織（５．２３９±０．４３５；尸＜０．００１）；在ＧＳＥ５４９８６數(shù)據(jù)庫中

ｗ?＾??圖２Ａ：?Ｗｅｓｔｅｒｎ?ｂｌｏｔｔｉｎｇ空白細(xì)胞系中ＳＴＣ２和ｐ－ａｃｔｉｎ表達(dá)??圖２Ｂ：?Ｗｅｓｔｅｒｎ?ｂｌｏｔｔｉｎｇ檢測各穩(wěn)定過表達(dá)和干擾細(xì)胞系的ＳＴＣ２和Ｐ－ａｃｔｉｎ表迗??３．３?Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ和Ｍａｔｒｉｇｅｌ實驗表明，ＳＴＣ２能夠促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞系??的侵襲和轉(zhuǎn)移??隨后，我們使用Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ和Ｍａｔｒｉｇｅｌ實驗，分別對各穩(wěn)定過表達(dá)和穩(wěn)定干擾??及對照細(xì)胞系的遷移和侵襲能力進(jìn)行檢測。如圖３所示，Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ實驗顯示，??ＳＷ４８０－ＳＴＣ２細(xì)胞系的遷移能力（６０６．６７±４７．６５）明顯高于ＳＷ４８０－ＮＣ細(xì)胞系??（２８１．６７士５３．５４，戶＜０．０１），?ＤＬＤ１－ＳＴＣ２?細(xì)胞系的遷移能力（３３４．３３±６０．８６）明顯??高于?ＤＬＤ１－ＮＣ?細(xì)胞系（１５７．６７±３４．６５，尸＜０．０５），而?ＨＣＴ１１６－ｓｈＳＴＣ２?細(xì)胞系的遷??移能力（２０６．６７±４６．７４）明顯低于?ＨＣＴ１１６－ＮＣ?細(xì)胞系（４６６．６７士５４．５０，?Ｐ＜０．０１），??ＲＫＯ－ｓｈＳＴＣ２細(xì)胞系的遷移能力（４５１．５６±５８．０７）明顯低于ＲＫＯ－ＮＣ細(xì)胞系??（９７５．６７士１６９．６３，尸＜０．０１）。Ｍａｔｒｉｇｅｌ?實驗顯示，ＳＷ４８０－ＳＴＣ２?細(xì)胞系的侵襲能力??１４??

的侵襲和轉(zhuǎn)移??隨后，我們使用Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ和Ｍａｔｒｉｇｅｌ實驗，分別對各穩(wěn)定過表達(dá)和穩(wěn)定干擾??及對照細(xì)胞系的遷移和侵襲能力進(jìn)行檢測。如圖３所示，Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ實驗顯示，??ＳＷ４８０－ＳＴＣ２細(xì)胞系的遷移能力（６０６．６７±４７．６５）明顯高于ＳＷ４８０－ＮＣ細(xì)胞系??（２８１．６７士５３．５４，戶＜０．０１），?ＤＬＤ１－ＳＴＣ２?細(xì)胞系的遷移能力（３３４．３３±６０．８６）明顯??高于?ＤＬＤ１－ＮＣ?細(xì)胞系（１５７．６７±３４．６５，尸＜０．０５），而?ＨＣＴ１１６－ｓｈＳＴＣ２?細(xì)胞系的遷??移能力（２０６．６７±４６．７４）明顯低于?ＨＣＴ１１６－ＮＣ?細(xì)胞系（４６６．６７士５４．５０，?Ｐ＜０．０１），??ＲＫＯ－ｓｈＳＴＣ２細(xì)胞系的遷移能力（４５１．５６±５８．０７）明顯低于ＲＫＯ－ＮＣ細(xì)胞系??（９７５．６７士１６９．６３，尸＜０．０１）。Ｍａｔｒｉｇｅｌ?實驗顯示，ＳＷ４８０－ＳＴＣ２?細(xì)胞系的侵襲能力??１４??
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本文編號：2852742