【目的】研究嵌合抗原受體T(CAR-T)細(xì)胞治療復(fù)發(fā)難治淋巴瘤的療效和安全性,并探討可能影響這兩方面的因素�！痉椒ā�2017年3月至2018年1月,我中心共有25例患者入組“靶向CD19/CD20/CD22/CD30等嵌合抗原受體工程化T細(xì)胞免疫治療技術(shù)(CAR-T)治療CD19/CD20/CD22/CD30陽性的復(fù)發(fā)、難治淋巴瘤安全性及有效性的臨床研究”(NCT03196830)。采集自體細(xì)胞后,依據(jù)患者病理組織免疫分型或流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果選擇以上靶標(biāo),制備CAR-T細(xì)胞。于氟達(dá)拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺的預(yù)處理方案結(jié)束后第3天進(jìn)行CAR-T細(xì)胞輸注。分析患者的基本資料(包括性別、年齡、病理類型、分期分組、結(jié)外累及病灶數(shù)、既往治療情況等)和CAR-T細(xì)胞治療資料(包括靶標(biāo)、回輸總細(xì)胞量、臨床表現(xiàn)、外周血CAR-T細(xì)胞拷貝數(shù)、細(xì)胞因子水平等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo))。主要研究終點(diǎn)為客觀反應(yīng)率(ORR),次要研究終點(diǎn)為無進(jìn)展生存(PFS)、反應(yīng)持續(xù)時(shí)間(DOR)和不良事件的發(fā)生頻率及其嚴(yán)重程度的影響因素。【結(jié)果】入組的25例患者中,男性10例,女性15例,中位年齡51(19-68)歲。包括彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤18例,血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤2例,霍奇金淋巴瘤2例,邊緣區(qū)淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤各1例。Ann Arbor分期Ⅲ期3例,Ⅳ期22例,結(jié)外累及病灶數(shù)≥2處者10例。接受2線以上方案治療者9例,其中1例為異基因造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)患者。CAR-T細(xì)胞治療前,疾病狀態(tài)達(dá)完全緩解(CR)6例,部分緩解(PR)5例,未緩解14例。截止2018年3月5日,13例未緩解狀態(tài)下接受CAR-T細(xì)胞治療的患者,最佳療效達(dá)CR者4例,PR者4例,未緩解者5例,客觀反應(yīng)率為61%。其中5例患者持續(xù)緩解,最長緩解時(shí)間在10.5個(gè)月以上。11例緩解狀態(tài)下接受CAR-T細(xì)胞治療的患者,除1例患者在2個(gè)月后復(fù)發(fā),并接受第二次CAR-T細(xì)胞治療獲得再次CR,其余患者均持續(xù)緩解。中位隨訪4.5個(gè)月,24例完成評(píng)估的患者中位PFS為3.5個(gè)月。Kaplan-Meier生存分析提示CAR-T細(xì)胞治療后緩解的患者(CR/PR)具有更長的無進(jìn)展生存,中位PFS為4個(gè)月,而未緩解的患者(SD)中位PFS僅為1.5個(gè)月。治療過程中最常見的不良事件為中性粒細(xì)胞減少(88%)、貧血(76%)、血小板減少(72%)、低丙種球蛋白血癥(72%)和發(fā)熱(68%)。17例(68%)患者發(fā)生細(xì)胞因素釋放綜合征(CRS),以1-2級(jí)CRS最多見,分別為7例(28%)和4例(16%);發(fā)生3級(jí)及其以上CRS者6例(24%),其中3級(jí)3例,4級(jí)2例,5級(jí)1例。3級(jí)及其以上CRS最常見的癥狀是發(fā)熱、缺氧和低血壓。發(fā)生3級(jí)及其以上神經(jīng)毒性者4例。單因素分析提示患者回輸CAR-T細(xì)胞總量與及CRS和神經(jīng)毒性嚴(yán)重程度相關(guān);發(fā)生0-2級(jí)CRS和3-5級(jí)CRS的患者,在血清IL-2、IL-6、IL-10、IFN-γ、鐵蛋白(Fer)、C反應(yīng)蛋白(CRP)的峰值濃度和治療前乳酸脫氫酶(LDH)的濃度方面,存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;發(fā)生0-2級(jí)神經(jīng)毒性和3-5級(jí)神經(jīng)毒性的患者,在血清IL-6、IL-10、IFN-γ、CRP、Fer的峰值濃度和治療前LDH的濃度方面,也存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異�！窘Y(jié)論】本研究證實(shí)了CAR-T細(xì)胞治療復(fù)發(fā)難治淋巴瘤的有效性和安全性。發(fā)現(xiàn)治療前具有較高水平LDH濃度和輸注CAR-T細(xì)胞總量較大的患者傾向于發(fā)生嚴(yán)重CRS和神經(jīng)毒性,建議在CAR-T細(xì)胞治療前盡量降低患者腫瘤負(fù)荷,或根據(jù)腫瘤負(fù)荷調(diào)整CAR-T細(xì)胞輸注總量,以進(jìn)一步提高治療安全性。另外,相較采用單靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞治療的患者,接受不同靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞序貫輸注的患者雖然在緩解率方面無明顯改善,但是緩解后尚無1例復(fù)發(fā)。推測(cè)不同靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞的序貫聯(lián)用確實(shí)可能起到預(yù)防復(fù)發(fā)的作用,但是在靶點(diǎn)的搭配以及輸注細(xì)胞總量的把控方面還有待進(jìn)一步的臨床研究。限于本研究病例數(shù)過少,尚未發(fā)現(xiàn)可能影響CAR-T細(xì)胞治療療效的因素,還需擴(kuò)大病例數(shù)進(jìn)一步探討。
【學(xué)位單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R733
【部分圖文】：

圖 2 CAR-T 細(xì)胞輸注流程圖在CAR-T細(xì)胞輸注前測(cè)定患者的血清細(xì)胞因子（包括IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF- 、IFN-γ、IL-17A）、C-反應(yīng)蛋白、鐵蛋白等指標(biāo)以確立基線值，并在患者輸注后進(jìn)行以上指標(biāo)和外周血CAR-T細(xì)胞拷貝數(shù)的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。同時(shí)，住院期間對(duì)患者的血常規(guī)、肝功能、腎功能、球蛋白及乳酸脫氫酶等指標(biāo)進(jìn)行每日監(jiān)測(cè)，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良事件盡早進(jìn)行必要干預(yù)。3. 療效及不良事件評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)療效評(píng)估參照2007 IWG標(biāo)準(zhǔn)，首次評(píng)估在患者接受CAR-T細(xì)胞輸注后的第30天進(jìn)行。通過對(duì)患者治療過程中體溫、循環(huán)、呼吸、意識(shí)、器官毒性及炎性指標(biāo)的監(jiān)測(cè)，參照表1進(jìn)行細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）分級(jí)。除外CRS，在治療過程中出現(xiàn)的其他常見不良反應(yīng)事件參照CTCAE V4.03進(jìn)行評(píng)估。

CAR-T細(xì)胞拷貝數(shù) 0.380Kaplan-Meier生存分析提示CAR-T細(xì)胞治療后緩解的患者（CR/PR）具有更長的無進(jìn)展生存，中位PFS為4個(gè)月，而未緩解的患者（SD）的中位PFS僅為1.5個(gè)月（圖3）。圖 3 無進(jìn)展疾病生存與 CAR-T 細(xì)胞治療后疾病緩解狀態(tài)的關(guān)系對(duì)于19例患者采用不同CAR-T細(xì)胞治療方式獲得緩解的患者，單靶與雙靶序貫輸注在復(fù)發(fā)率方面目前尚未發(fā)現(xiàn)顯著差異，但是可以初步觀察到雙靶序貫輸注預(yù)防復(fù)發(fā)的趨勢(shì)（圖4）。

對(duì)于19例患者采用不同CAR-T細(xì)胞治療方式獲得緩解的患者，單靶與雙靶序貫輸注在復(fù)發(fā)率方面目前尚未發(fā)現(xiàn)顯著差異，但是可以初步觀察到雙靶序貫輸注預(yù)防復(fù)發(fā)的趨勢(shì)（圖4）。
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本文編號(hào)：2851051