發(fā)布時(shí)間：2020-10-21 17:56

　　 目的:1.探討術(shù)前中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)對(duì)乳腺導(dǎo)管原位癌伴浸潤(rùn)的預(yù)測(cè)價(jià)值和對(duì)早期乳腺癌的預(yù)后價(jià)值。2、探討導(dǎo)管原位癌伴微浸潤(rùn)(DCIS-MI)的臨床、影像、NLR、病理學(xué)特征、預(yù)后及其與導(dǎo)管原位癌(DCIS)和T1a期-浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌(T1a-IDC)的差別,明確DCIS-MI生物學(xué)行為及其在乳腺癌發(fā)展過(guò)程中所處階段,同時(shí)尋找便捷而有價(jià)值的導(dǎo)管原位癌伴微浸潤(rùn)的預(yù)測(cè)因子,為臨床治療策略提供參考依據(jù)。3、尋找具有導(dǎo)管原位癌浸潤(rùn)診斷作用的乳腺癌關(guān)鍵基因或其相關(guān)蛋白及miRNA,為導(dǎo)管原位癌微浸潤(rùn)的預(yù)測(cè)尋找新的靶點(diǎn)。方法:1、將有完整資料,術(shù)前真空輔助活檢或術(shù)中快速冰凍活檢診斷為DCIS的患者338例,根據(jù)術(shù)后病理是否存在浸潤(rùn)分為DCIS組和IDC組,各201例和137例進(jìn)行回顧性分析。應(yīng)用卡方檢驗(yàn)、U檢驗(yàn)、Logistic回歸行單因素分析和多因素分析,評(píng)判NLR是否為DCIS伴浸潤(rùn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。以是否存在浸潤(rùn)作為因變量作ROC曲線,取得AUC衡量術(shù)前NLR的預(yù)測(cè)性能并界定NLR的截?cái)嘀�。按截�(cái)嘀祵⒒颊咧匦路譃楦咚絅LR(H-NLR)和低水平NLR(L-NLR),應(yīng)用卡方檢驗(yàn)或U檢驗(yàn)對(duì)比兩組患者臨床病理學(xué)特征的差異,用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析的比較。P0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。2、將經(jīng)手術(shù)治療和病理證實(shí),擁有完整資料的DCIS、DCIS-MI和T1a-IDC患者各131例,74例和73例進(jìn)行回顧性分析,應(yīng)用卡方檢驗(yàn)、U檢驗(yàn)行單因素分析,Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析,比較DCIS-MI與DCIS和T1a-IDC在臨床、影像、病理和預(yù)后的差別。將DCIS和DCIS-MI單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異的因子用Logistic回歸行多因素分析篩選出DCIS微浸潤(rùn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子并構(gòu)建微浸潤(rùn)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型,應(yīng)用ROC曲線確立風(fēng)險(xiǎn)界值。將新發(fā)DCIS和DCIS-MI各35例,9例患者信息代入模型計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)值,驗(yàn)證其準(zhǔn)確性。P0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。3、基于數(shù)據(jù)庫(kù)Oncomine尋找DCIS和IDC之間的差異表達(dá)基因,通過(guò)生物信息學(xué)軟件進(jìn)行GO富集分析、KEGG通路分析及蛋白質(zhì)互作(PPI)分析,獲得關(guān)鍵基因或蛋白并預(yù)測(cè)其相關(guān)miRNA。結(jié)果:1、DCIS組和IDC組術(shù)前NLR差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性,ROC曲線的AUC為0.580,最佳截?cái)嘀?.105。單因素分析顯示,對(duì)術(shù)前診斷為DCIS的患者,NLR2.105、腫瘤直徑4.15cm、活檢組織原位癌高核分級(jí)、伴有粉刺樣壞死是存在浸潤(rùn)的預(yù)測(cè)因子,多因素分析證實(shí)NLR2.105是浸潤(rùn)存在的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。不同NLR水平的早期乳腺癌患者在惡性腫瘤家族史,腫瘤直徑、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及有無(wú)浸潤(rùn)方面的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性,DFS、OS和其余的臨床病理特征的差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。2、與DCIS比較,DCIS-MI在腫瘤直徑,腋窩淋巴結(jié)狀態(tài),鈣化灶的形態(tài)與分布,鉬靶下腺體結(jié)構(gòu)扭曲、腫物型病灶毛刺改變、原位癌成分中核分級(jí)、是否伴粉刺樣壞死方面的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。單因素及多因素分析均顯示腫瘤直徑4.15cm,NLR2.105,鉬靶下的結(jié)構(gòu)扭曲、單純鈣化,原位癌中伴粉刺樣壞死在兩組患者中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。構(gòu)建微浸潤(rùn)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型線性方程為L(zhǎng)ogit(P)=-1.169+1.233X_1+0.724X_2+2.150X_3+2.212X_4-1.088X_5-0.525X_6。其中:X_1為腫瘤直徑4.15cm,X_2為術(shù)前高NLR,X_3為伴粉刺樣壞死,X_4為鉬靶下結(jié)構(gòu)扭曲,X_5為鉬靶下單純鈣化,X_6為高核分級(jí),否取值為0,是取值為1。DCIS伴微浸潤(rùn)風(fēng)險(xiǎn)Pi=1/(1+e~(-Logit(P)))。Pi最佳截?cái)嘀禐?.6357。經(jīng)驗(yàn)證組檢驗(yàn)該模型檢驗(yàn)特異性為80%,敏感性為86.9%,準(zhǔn)確性81.8%。與T1a-IDC比較,DCIS-MI在HER-2陽(yáng)性率,超聲下腫塊型表現(xiàn)陽(yáng)性率,病灶血流,縱橫徑比值、后方回聲等的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性,但在腫瘤大小、腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)、激素受體、Ki-67、免疫組化分子分型等方面無(wú)明顯差異。DCIS-MI與DCIS和T1a-IDC相比,DFS和OS均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。3、經(jīng)篩選共獲得共差異表達(dá)基因52個(gè),各項(xiàng)分析提示這些基因主要與細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)通路及功能相關(guān),與腫瘤浸潤(rùn)的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),預(yù)測(cè)獲得關(guān)鍵基因COL1A1及與其相關(guān)的miRNA共9個(gè)。結(jié)論:1、術(shù)前診斷為DCIS的患者,術(shù)前NLR2.105可以作為存在浸潤(rùn)的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。2、早期乳腺癌術(shù)前NLR2.105者,生物學(xué)表現(xiàn)更具侵襲性,可能提示預(yù)后不良。3、鉬靶下節(jié)段性分布的線樣分支樣鈣化是微浸潤(rùn)較為特征性的表現(xiàn)。術(shù)前NLR2.105、腫瘤直徑4.15cm、伴有粉刺樣壞死、鉬靶下單純鈣化及結(jié)構(gòu)扭曲是微浸潤(rùn)的獨(dú)立影響因子,由此建立的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型能夠幫助臨床醫(yī)師有效評(píng)估存在微浸潤(rùn)的風(fēng)險(xiǎn)。4、相較于DCIS,DCIS-MI腫瘤直徑大,腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高,原位癌成分中核分級(jí)高,更多伴有粉刺樣壞死,具有更高的侵襲性,是區(qū)別于DCIS的浸潤(rùn)性癌。DCIS-MI與T1a-IDC雖然在形態(tài)學(xué)上存在差別,但在各項(xiàng)預(yù)后指標(biāo)上無(wú)明顯差別,可以認(rèn)為DCIS-MI是T1a-IDC中的一個(gè)亞群。5、DCIS和IDC之間的差異表達(dá)基因在細(xì)胞外基質(zhì)的分解及其相關(guān)通路發(fā)揮作用,與腫瘤浸潤(rùn)的發(fā)生密切相關(guān)。篩選得到關(guān)鍵上調(diào)基因COL1A1,COL1A1的高表達(dá)或與其密切相關(guān)的9個(gè)miRNA的下調(diào)可能提示DCIS浸潤(rùn)甚至微浸潤(rùn)的存在。
【學(xué)位單位】：廣西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R737.9
【部分圖文】：

族史：指惡性腫瘤家族史，即一級(jí)親屬惡性腫瘤史。往史：以存在乳腺不典型增生、乳腺癌病史作為陽(yáng)性記錄經(jīng)狀態(tài)的評(píng)估：滿足以下任意一個(gè)條件者，可定義為絕經(jīng)。（1）雙側(cè)卵巢切除術(shù)后；（2）年齡≥60 歲；（3）年齡經(jīng)≥12 月，近 1 年無(wú)化療、三苯氧胺、托瑞米芬治療或卵巢60 歲，正服用三苯氧胺或托瑞米芬者，F(xiàn)SH 和 E2 在絕經(jīng)后級(jí)與粉刺樣壞死：由于本研究探討的是術(shù)前診斷為 DCIS提示伴浸潤(rùn)的風(fēng)險(xiǎn)，故選用術(shù)前活檢組織原位癌成分的病。對(duì)于不同水平 NLR 的探討由于原位癌與浸潤(rùn)性癌組織學(xué)不同，原位癌采用的是核分級(jí)（見(jiàn)圖 1-1），粉刺樣壞死亦，故這兩者將不進(jìn)行比較。

圖1-2 ER、PR、HER-2的陽(yáng)性表達(dá)（×100）Figure1-2 Positive expression of ER, PR and HER-2（×100）1.3.3 隨訪采用門(mén)診復(fù)查或電話隨訪，起始時(shí)間為患者明確病理診斷時(shí)間，隨訪截止時(shí)間為2018年3月1日。隨訪內(nèi)容為患者復(fù)查情況，是否出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，記錄復(fù)查時(shí)間，出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)間及總回訪時(shí)間。相關(guān)定義如下：復(fù)發(fā)：經(jīng)過(guò)病理確診的原手術(shù)側(cè)胸壁或區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)。轉(zhuǎn)移：為出現(xiàn)骨、肺臟、肝臟、腦等部位的轉(zhuǎn)移癌。無(wú)疾病生存率（Disease Free Survival rate，DFS）：是指從手術(shù)完成開(kāi)始到觀察到疾病進(jìn)展或者發(fā)生因?yàn)槿魏卧虻乃劳鲋g的這段時(shí)間。總生存率（Overall survival rate，OS）：指從手術(shù)完成開(kāi)始至因任何原因引起死亡的時(shí)間。

an-Meier 法進(jìn)行生存分析的比較。P＜值的確定IDC組患者NLR為非正態(tài)分布，其），2.000(1.508～2.723)，經(jīng)U檢驗(yàn)提示存在浸潤(rùn)為界定標(biāo)準(zhǔn)繪制ROC曲線（圖nder the curve，AUC）為0.580( 95%CI，0數(shù)取得術(shù)前NLR最佳截?cái)嘀禐?.105，敏
【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2850425