目的:1.探討術前中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)對乳腺導管原位癌伴浸潤的預測價值和對早期乳腺癌的預后價值。2、探討導管原位癌伴微浸潤(DCIS-MI)的臨床、影像、NLR、病理學特征、預后及其與導管原位癌(DCIS)和T1a期-浸潤性導管癌(T1a-IDC)的差別,明確DCIS-MI生物學行為及其在乳腺癌發(fā)展過程中所處階段,同時尋找便捷而有價值的導管原位癌伴微浸潤的預測因子,為臨床治療策略提供參考依據(jù)。3、尋找具有導管原位癌浸潤診斷作用的乳腺癌關鍵基因或其相關蛋白及miRNA,為導管原位癌微浸潤的預測尋找新的靶點。方法:1、將有完整資料,術前真空輔助活檢或術中快速冰凍活檢診斷為DCIS的患者338例,根據(jù)術后病理是否存在浸潤分為DCIS組和IDC組,各201例和137例進行回顧性分析。應用卡方檢驗、U檢驗、Logistic回歸行單因素分析和多因素分析,評判NLR是否為DCIS伴浸潤的獨立預測因子。以是否存在浸潤作為因變量作ROC曲線,取得AUC衡量術前NLR的預測性能并界定NLR的截斷值。按截斷值將患者重新分為高水平NLR(H-NLR)和低水平NLR(L-NLR),應用卡方檢驗或U檢驗對比兩組患者臨床病理學特征的差異,用Kaplan-Meier法進行生存分析的比較。P0.05為差異有統(tǒng)計學顯著性。2、將經手術治療和病理證實,擁有完整資料的DCIS、DCIS-MI和T1a-IDC患者各131例,74例和73例進行回顧性分析,應用卡方檢驗、U檢驗行單因素分析,Kaplan-Meier法進行生存分析,比較DCIS-MI與DCIS和T1a-IDC在臨床、影像、病理和預后的差別。將DCIS和DCIS-MI單因素分析有統(tǒng)計學顯著性差異的因子用Logistic回歸行多因素分析篩選出DCIS微浸潤的獨立預測因子并構建微浸潤風險預測模型,應用ROC曲線確立風險界值。將新發(fā)DCIS和DCIS-MI各35例,9例患者信息代入模型計算風險值,驗證其準確性。P0.05為差異有統(tǒng)計學顯著性。3、基于數(shù)據(jù)庫Oncomine尋找DCIS和IDC之間的差異表達基因,通過生物信息學軟件進行GO富集分析、KEGG通路分析及蛋白質互作(PPI)分析,獲得關鍵基因或蛋白并預測其相關miRNA。結果:1、DCIS組和IDC組術前NLR差異具有統(tǒng)計學顯著性,ROC曲線的AUC為0.580,最佳截斷值2.105。單因素分析顯示,對術前診斷為DCIS的患者,NLR2.105、腫瘤直徑4.15cm、活檢組織原位癌高核分級、伴有粉刺樣壞死是存在浸潤的預測因子,多因素分析證實NLR2.105是浸潤存在的獨立預測因子。不同NLR水平的早期乳腺癌患者在惡性腫瘤家族史,腫瘤直徑、腋窩淋巴結轉移及有無浸潤方面的差異具有統(tǒng)計學顯著性,DFS、OS和其余的臨床病理特征的差異不具有統(tǒng)計學顯著性。2、與DCIS比較,DCIS-MI在腫瘤直徑,腋窩淋巴結狀態(tài),鈣化灶的形態(tài)與分布,鉬靶下腺體結構扭曲、腫物型病灶毛刺改變、原位癌成分中核分級、是否伴粉刺樣壞死方面的差異均具有統(tǒng)計學顯著性。單因素及多因素分析均顯示腫瘤直徑4.15cm,NLR2.105,鉬靶下的結構扭曲、單純鈣化,原位癌中伴粉刺樣壞死在兩組患者中具有統(tǒng)計學差異。構建微浸潤風險預測模型線性方程為Logit(P)=-1.169+1.233X_1+0.724X_2+2.150X_3+2.212X_4-1.088X_5-0.525X_6。其中:X_1為腫瘤直徑4.15cm,X_2為術前高NLR,X_3為伴粉刺樣壞死,X_4為鉬靶下結構扭曲,X_5為鉬靶下單純鈣化,X_6為高核分級,否取值為0,是取值為1。DCIS伴微浸潤風險Pi=1/(1+e~(-Logit(P)))。Pi最佳截斷值為1.6357。經驗證組檢驗該模型檢驗特異性為80%,敏感性為86.9%,準確性81.8%。與T1a-IDC比較,DCIS-MI在HER-2陽性率,超聲下腫塊型表現(xiàn)陽性率,病灶血流,縱橫徑比值、后方回聲等的差異具有統(tǒng)計學顯著性,但在腫瘤大小、腋窩淋巴結狀態(tài)、激素受體、Ki-67、免疫組化分子分型等方面無明顯差異。DCIS-MI與DCIS和T1a-IDC相比,DFS和OS均無統(tǒng)計學差異。3、經篩選共獲得共差異表達基因52個,各項分析提示這些基因主要與細胞外基質相關通路及功能相關,與腫瘤浸潤的發(fā)生發(fā)展密切相關,預測獲得關鍵基因COL1A1及與其相關的miRNA共9個。結論:1、術前診斷為DCIS的患者,術前NLR2.105可以作為存在浸潤的一個獨立預測因子。2、早期乳腺癌術前NLR2.105者,生物學表現(xiàn)更具侵襲性,可能提示預后不良。3、鉬靶下節(jié)段性分布的線樣分支樣鈣化是微浸潤較為特征性的表現(xiàn)。術前NLR2.105、腫瘤直徑4.15cm、伴有粉刺樣壞死、鉬靶下單純鈣化及結構扭曲是微浸潤的獨立影響因子,由此建立的風險預測模型能夠幫助臨床醫(yī)師有效評估存在微浸潤的風險。4、相較于DCIS,DCIS-MI腫瘤直徑大,腋窩淋巴結轉移率高,原位癌成分中核分級高,更多伴有粉刺樣壞死,具有更高的侵襲性,是區(qū)別于DCIS的浸潤性癌。DCIS-MI與T1a-IDC雖然在形態(tài)學上存在差別,但在各項預后指標上無明顯差別,可以認為DCIS-MI是T1a-IDC中的一個亞群。5、DCIS和IDC之間的差異表達基因在細胞外基質的分解及其相關通路發(fā)揮作用,與腫瘤浸潤的發(fā)生密切相關。篩選得到關鍵上調基因COL1A1,COL1A1的高表達或與其密切相關的9個miRNA的下調可能提示DCIS浸潤甚至微浸潤的存在。
【學位單位】：廣西醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位年份】：2018
【中圖分類】：R737.9
【部分圖文】：

族史：指惡性腫瘤家族史，即一級親屬惡性腫瘤史。往史：以存在乳腺不典型增生、乳腺癌病史作為陽性記錄經狀態(tài)的評估：滿足以下任意一個條件者，可定義為絕經。（1）雙側卵巢切除術后；（2）年齡≥60 歲；（3）年齡經≥12 月，近 1 年無化療、三苯氧胺、托瑞米芬治療或卵巢60 歲，正服用三苯氧胺或托瑞米芬者，F(xiàn)SH 和 E2 在絕經后級與粉刺樣壞死：由于本研究探討的是術前診斷為 DCIS提示伴浸潤的風險，故選用術前活檢組織原位癌成分的病。對于不同水平 NLR 的探討由于原位癌與浸潤性癌組織學不同，原位癌采用的是核分級（見圖 1-1），粉刺樣壞死亦，故這兩者將不進行比較。

圖1-2 ER、PR、HER-2的陽性表達（×100）Figure1-2 Positive expression of ER, PR and HER-2（×100）1.3.3 隨訪采用門診復查或電話隨訪，起始時間為患者明確病理診斷時間，隨訪截止時間為2018年3月1日。隨訪內容為患者復查情況，是否出現(xiàn)復發(fā)或轉移，記錄復查時間，出現(xiàn)復發(fā)轉移時間及總回訪時間。相關定義如下：復發(fā)：經過病理確診的原手術側胸壁或區(qū)域淋巴結復發(fā)。轉移：為出現(xiàn)骨、肺臟、肝臟、腦等部位的轉移癌。無疾病生存率（Disease Free Survival rate，DFS）：是指從手術完成開始到觀察到疾病進展或者發(fā)生因為任何原因的死亡之間的這段時間。總生存率（Overall survival rate，OS）：指從手術完成開始至因任何原因引起死亡的時間。

an-Meier 法進行生存分析的比較。P＜值的確定IDC組患者NLR為非正態(tài)分布，其），2.000(1.508～2.723)，經U檢驗提示存在浸潤為界定標準繪制ROC曲線（圖nder the curve，AUC）為0.580( 95%CI，0數(shù)取得術前NLR最佳截斷值為2.105，敏
【參考文獻】

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本文編號：2850425