研究背景原發(fā)性肝癌(primary liver cancer, PLC,簡稱肝癌)是全球第五大常見惡性腫瘤,占與腫瘤有關(guān)的死因的第2位。每年約有55萬新發(fā)病例,約60萬患者死亡。肝癌切除術(shù)為主的外科治療是目前肝癌治療首選方法,然而,高復(fù)發(fā)率是影響肝癌病人生存期的主要因素。肝癌切除術(shù)后2年復(fù)發(fā)率為35-50%,5年復(fù)發(fā)率可高達(dá)61.8%,即使小肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率亦達(dá)40%左右,如何延緩術(shù)后復(fù)發(fā)是當(dāng)前肝癌綜合治療研究的重點(diǎn)之一經(jīng)肝動脈介入治療被認(rèn)為是肝癌患者非手術(shù)治療的首選標(biāo)準(zhǔn)治療,可以顯著提高患者的2年生存率。目前我國應(yīng)用介入治療的患者比例占到總肝癌患者人數(shù)的61.9%,是中晚期肝癌患者最主要的治療方式。2011年,我國衛(wèi)生部原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治中同樣指出：肝癌切除術(shù)后的預(yù)防性介入治療可明顯降低肝癌外科切除術(shù)后復(fù)發(fā)率并可通過造影檢查到經(jīng)影像學(xué)檢查或術(shù)中都不能發(fā)現(xiàn)的部分微小病灶。對于肝癌切除術(shù)后行預(yù)防性介入治療預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)及提高生存獲益的研究,國內(nèi)外已有相關(guān)隨機(jī)對照試驗(yàn),結(jié)論均提示肝癌術(shù)后早期行介入治療可以顯著降低復(fù)發(fā)率,提高總生存率。目前最常用的方法為：經(jīng)肝動脈化療灌注(transhepatic arterial infusion,TAI)與經(jīng)肝動脈化療栓塞(transcatheterarterial chemoembolization,TACE)。為進(jìn)一步了解TACE與TAI的療效,本研究在此作進(jìn)一步探討。目的探討原發(fā)性肝癌切除術(shù)后行預(yù)防性經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)或化療灌注術(shù)(TAI)的療效比較。材料與方法1、回顧性分析原發(fā)性肝癌外科切除術(shù)后經(jīng)肝動脈介入治療的意義回顧性分析2011年6月至2012年6月在我院行原發(fā)性肝癌切除術(shù)并在術(shù)后1-3月行預(yù)防性介入治療的79例患者,研究終點(diǎn)為2013年6月。病例分為TACE(n=41)和TAI(n=38)2組。2組患者術(shù)前年齡、性別、肝功能Child-Pugh評分、術(shù)前腫瘤直徑及AFP水平無差異均無差異。介入術(shù)中將導(dǎo)管超選進(jìn)入肝固有動脈,造影證實(shí)無新生腫瘤血管和腫瘤病灶后經(jīng)導(dǎo)管注入藥物,TACE組采用碘油化療藥物乳劑,TAI組則采用單純化療藥物灌注。2、原發(fā)性肝癌外科切除術(shù)后經(jīng)肝動脈介入治療的前瞻性隨機(jī)對照研究將2012年10月1日至2014年6月30日期間,在我院行根治性外科切除術(shù)且術(shù)后至我科行預(yù)防性介入治療的原發(fā)性肝癌患者隨機(jī)分為兩組：A組(經(jīng)肝動脈化療栓塞)、B組(行經(jīng)肝動脈化療灌注)。預(yù)防性經(jīng)肝動脈介入治療方法：采用Seldinger技術(shù),經(jīng)皮股動脈穿刺,首先用5Fr肝管(Cook公司)插管至肝固有動脈行常規(guī)造影(對于肝動脈存在變異的尚需行腸系膜上動脈、腎動脈、胃左動脈等造影),經(jīng)2-3有經(jīng)驗(yàn)的介入醫(yī)生反復(fù)確認(rèn)無腫瘤血管和腫瘤病灶后行經(jīng)肝動脈介入治療。根據(jù)信封內(nèi)隨機(jī)數(shù)字行TACE或TAI。TACE組具體方法為將化療藥物(奧沙利鉑50-100mg、表柔比星10-20mg)與碘油2-4 m1混合制成化療栓塞乳劑經(jīng)導(dǎo)管注入。TAI組則留置肝管于肝固有動脈經(jīng)微量泵行肝動脈灌注化療(奧沙利鉑50-100mg+5%葡萄糖注射液50m1、表柔比星10-20mg+0.9%氯化鈉注射液50ml,50ml/小時)。3、隨訪內(nèi)容隨訪時間截止于2014年12月31日。隨訪期間確定出現(xiàn)肝內(nèi)病灶復(fù)發(fā)即為終點(diǎn),出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移也認(rèn)為終點(diǎn)事件。同時,收集患者術(shù)前3天、術(shù)后3天及術(shù)后1月肝功能指標(biāo)。4、統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示(χ2±s),采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。介入治療前后肝功能各指標(biāo)變化采用配對t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用率和百分比表示,采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線并計(jì)算中位生存時間(median survival time)。Cox回歸模型單變量分析介入方式、年齡、性別、肝病背景、肝功能Chlid-Pugh分級、甲胎蛋白(AFP)、腫瘤數(shù)目、腫瘤直徑、腫瘤包膜、脈管癌栓、腫瘤分化程度、介入治療次數(shù)等。對其中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)行多元Cox回歸模型分析(以P0.01入選模型)。兩組間生存分析比較使用Log rank檢驗(yàn)。P0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果1、回顧性分析原發(fā)性肝癌外科切除術(shù)后經(jīng)肝動脈介入治療79例患者中共有11例患者確認(rèn)為切除術(shù)后復(fù)發(fā),總體1年復(fù)發(fā)率為13.9%,其中TACE組1年復(fù)發(fā)率為12.20%,TAI組為15.79%,無明顯差別(χ2=0.213,P=0.645). TACE組平均無瘤生存期為(21.60±1.52月),TAI組為(17.38±3.01月),TACE組明顯優(yōu)于TAI組(χ2=4.29,P=0.038)。TACE組平均住院日為6.30±1.84天,TAI組為5.89±2.08天,兩組無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t=0,646,P=0.522)2、原發(fā)性肝癌外科切除術(shù)后的前瞻性隨機(jī)對照研究(1)研究對象的篩選情況根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn),23例肝癌患者被排除,124例患者隨機(jī)分為TACE組(n=62)與TAI組(n=62),研究開始后又有16例被除外,最終有108例患者(TACE組52例,TAI組56例)進(jìn)入本研究,其中男89例,女19例,年齡26-71歲,平均年齡48.88±11.37歲。(2)兩組患者介入治療前基線比較兩組患者術(shù)前年齡、性別、肝病背景、肝功能Chlid-Pugh分級、甲胎蛋白(AFP)、腫瘤數(shù)目、腫瘤直徑、腫瘤直徑、門靜脈(或膽管)癌栓、腫瘤分化程度、首次介入治療間隔(天數(shù))、介入治療次數(shù)等方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。(3)肝癌切除術(shù)后無瘤生存期影響因素將記錄的12項(xiàng)臨床資料：介入方式、年齡、性別、肝病背景、肝功能Chlid-Pugh分級、甲胎蛋白(AFP)、腫瘤數(shù)目、腫瘤直徑、腫瘤包膜、脈管癌栓、腫瘤分化程度、介入治療次數(shù)分別作為協(xié)變量,以無瘤生存時間為應(yīng)變量,先作Cox回歸模型單變量分析,結(jié)果顯示3項(xiàng)臨床資料為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的協(xié)變量,分別為介入方式(P=0.008,RR=3.047)、腫瘤包膜(P=0.001,RR=3.617)、脈管癌栓(P=0.000,RR=6.760)。再將單因素分析有統(tǒng)計(jì)意義的3個因素介入方式、腫瘤包膜、脈管癌栓作為協(xié)變量,以無瘤生存時間為應(yīng)變量,作多元Cox回歸模型分析,結(jié)果仍提示3個因素有顯著差異,介入方式(P=0.001,RR=3.164)、腫瘤包膜(P=0.002,RR=3.038)、脈管癌栓(P=0.000,RR=7.838)。綜上所述,何種治療方案、腫瘤包膜完整程度、脈管是否存在癌栓是肝癌外科切除術(shù)后影響患者無瘤生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。(4) TACE組與TAI組患者無瘤生存期及總生存期比較隨訪過程中,108例患者,發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)者41例,復(fù)發(fā)率37.96%。其中TACE組復(fù)發(fā)率為34.62%(18/52),TAI組復(fù)發(fā)率為41.07%(23/56), (χ2=0.477,P=0.490)�？傮w無瘤生存率為62.04%。其中TACE組無瘤生存率為65.38%(34/52),TAI組為58.93%(33/56),Log Rank比較顯示兩組患者無瘤生存率具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.021, P=0.045)。TACE組平均無瘤生存期為21.78月,TAI為18.69月。采用壽命表法繪制隨訪期間無瘤生存率,結(jié)果顯示TACE組6月、12月、18月累計(jì)無瘤生存率分別為100%、96%、74%,TAI組分別為95%、91%、58%。TACE組52例患者,隨訪時間5月～26個月,平均隨訪時間16.67個月。截止到本研究隨訪終點(diǎn),共有18例復(fù)發(fā),其中11例為肝內(nèi)復(fù)發(fā),7例為肝內(nèi)復(fù)發(fā)并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(肺轉(zhuǎn)移3例,肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1,腰椎轉(zhuǎn)移1例,腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1例,腦轉(zhuǎn)移1例)。TAI組56例患者,隨訪時間6月～23個月,平均隨訪時間17.25個月。截止到本研究隨訪終點(diǎn),共有23例復(fù)發(fā),其中16例為肝內(nèi)復(fù)發(fā),7例為肝內(nèi)復(fù)發(fā)并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(肺轉(zhuǎn)移3例,肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2,腰椎轉(zhuǎn)移1例,腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1例)(5)介入方式、腫瘤包膜、脈管癌栓對無瘤生存期的影響分析本研究108例患者,原發(fā)性肝癌外科切除術(shù)后病理提示：脈管癌栓合并腫瘤包膜不完整患者共27例(其中TACE組14例,TAI組13例),腫瘤復(fù)發(fā)25例,復(fù)發(fā)率為92.59%。其中TACE組復(fù)發(fā)率為92.86%(13/14),TAI組為92.31%(12/13). TACE組平均無瘤生存期估計(jì)19.45月,TAI組為14.56月。Log-Rank比較兩組間無瘤生期存在顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=8.989,P=0.003)。因此,對于原發(fā)性肝癌外科切除術(shù)后病理提示脈管癌栓合并腫瘤包膜不完整患者,行TACE可明顯延長患者無瘤生存時間。本研究中,原發(fā)性肝癌外科切除術(shù)后病理提示：脈管癌栓合并腫瘤包膜完整患者共26例,其中TACE組12例,TAI組14例。隨訪過程中,腫瘤復(fù)發(fā)11例,復(fù)發(fā)率為42.31%。其中TACE組復(fù)發(fā)率為33.33%(4/12),TAI組為50.0%(7/14). TACE組平均無瘤生存期估計(jì)21.23月,TAI組為17.28月。由于本組病例數(shù)較少,Log-Rank比較兩組間無顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χc2=2.620,P=0.106)。(6)介入治療中微導(dǎo)管使用情況108例患者共行219次介入治療,其中TACE122次,TAI 97次。TACE組使用微導(dǎo)管32次,使用率為26.23%；TAI組使用微導(dǎo)管11次,使用率為11.34%(χ2=7.592,P=0.006)。(7)介入治療后對肝功能影響108例患者共行21 9次介入治療,其中TACE122次,TAI 97次。2組患者術(shù)前肝功能指標(biāo)Child-Pugh評分、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、總膽紅素(TBIL)、白蛋白(ALB)及凝血酶原時間(PT)無明顯差別。介入治療前行肝功能Child-Pugh評分,術(shù)前3天、術(shù)后3天及術(shù)后1月肝功能指標(biāo)比較,可以看出TACE術(shù)后3天時Child-Pugh評分、AST、 ALT、 TBIL, PT較術(shù)前顯著升高(P均0.05),ALB較術(shù)前明顯下降(P0.05),1月后各項(xiàng)指標(biāo)均恢復(fù)術(shù)前水平。TAI組術(shù)后3天時Child-Pugh評分、AST、ALT、TBIL較術(shù)前顯著升高(P均0.05),ALB較術(shù)前明顯下降(P0.05),TAI術(shù)后3天與術(shù)前相比較凝血酶原時間無明顯變化(P0.05),1月后各項(xiàng)指標(biāo)均恢復(fù)術(shù)前水平。另外,TACE與TAI相比,TACE術(shù)對肝功能影響較大,主要表現(xiàn)為Child-Pugh評分、AST、ALT、TBIL升高(P均0.05)。綜上所述,介入治療(TACE與TAD均對肝功能造成一過性損傷,TACE與TAI相比,肝功能受損較重。但經(jīng)常規(guī)保肝治療后,肝功能于1月時基本恢復(fù)正常。(8)并發(fā)癥108例患者共行219次介入治療,平均行介入治療次數(shù),其中TACE 115次(平均2.21±0.96),TAI 104次(平均1.78±0.76)。TACE及TAI組病人主要并發(fā)癥有發(fā)熱惡心、嘔吐、肝區(qū)疼痛等,其中89例次術(shù)后出現(xiàn)體溫升高(40.64%)。體溫波動在37.2-C～41.0℃,平均38.5±1.02℃。持續(xù)時間為1～7天,平均2.76±1.22天。107例次出現(xiàn)惡心,嘔吐等胃腸反應(yīng)(48.86%),63例次出現(xiàn)肝區(qū)疼痛(28.77%)。以上癥狀行止痛、止吐、護(hù)肝及對癥治療后1周即可緩解。結(jié)論1.對于原發(fā)性肝癌外科切除術(shù)后1-3月內(nèi)行經(jīng)肝動脈介入治療可提高患者無瘤生存時間,TACE及TAI二組的總體復(fù)發(fā)率無明顯差別,但TACE在延長無瘤生存期方面較TAI為優(yōu)。2. 腫瘤包膜完整程度、脈管是否存在癌栓及預(yù)防性介入治療方式是原發(fā)性肝癌患者外科切除術(shù)后無瘤生存期的顯著影響因素。3. 隨機(jī)對照結(jié)果顯示,對于脈管癌栓合并腫瘤包膜不完整的患者,建議采用TACE進(jìn)行預(yù)防性介入治療,與TAI相比,可以降低復(fù)發(fā)率,提高無瘤生存期。4. TACE較TAI相比,給患者帶來的一過性肝功能損害更嚴(yán)重,同時微導(dǎo)管的使用率增加。
【學(xué)位單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2015
【中圖分類】：R735.7
【部分圖文】：

圖１．男性，２６歲，原發(fā)性肝癌外科切陳術(shù)后桐理提示高分化肝細(xì)胞癌，口靜脈無癌栓形??成

圖１．男性，２６歲，原發(fā)性肝癌外科切陳術(shù)后桐理提示高分化肝細(xì)胞癌，口靜脈無癌栓形??成
【參考文獻(xiàn)】

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2 徐國斌;易廣新;熊斌;魯植艷;龍清云;卓德強(qiáng);胡金香;劉駿方;;原發(fā)性肝癌術(shù)后早期肝內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移36例的介入治療[J];介入放射學(xué)雜志;2013年04期

3 潘金強(qiáng);段永亮;肖紅;;小肝癌患者術(shù)后肝內(nèi)早期復(fù)發(fā)的生存因素分析[J];中華腫瘤防治雜志;2011年14期

4 ;Postoperative adjuvant arterial chemoembolization improves survival of hepatocellular carcinoma patients with risk factors for residual tumor:A retrospective control study[J];World Journal of Gastroenterology;2004年19期

本文編號：2845013