背景與目的胃腸道間質(zhì)瘤(Gastrointestinal Stromal Tumors,GISTs)是消化道最常見的間葉組織腫瘤,其特征是存在KIT基因或血小板衍生生長(zhǎng)因子受體基因獲得性功能突變。KIT基因的突變不僅用于GISTs的診斷和預(yù)測(cè)伊馬替尼的療效。研究表明,KIT基因外顯子11突變是GISTs預(yù)后不良的一個(gè)因素,存在外顯子11突變的患者更容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。但并不是所有的外顯子11突變的患者均表現(xiàn)出此惡性行為,這可能與外顯子11不同的突變類型相關(guān)。少量研究發(fā)現(xiàn)外顯子11不同的突變類型與GISTs預(yù)后相關(guān),其不同突變類型與GISTs的臨床病理關(guān)系仍不明確。本研究通過(guò)PCR測(cè)序檢測(cè)GISTs患者KIT基因突變,并分析GISTs KIT基因外顯子11不同突變類型的突變頻譜,同時(shí)探索KIT基因外顯子11不同突變類型的臨床意義。資料與方法收集鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2013年1月至2017年12月期間經(jīng)組織病理學(xué)及PCR測(cè)序確診的KIT基因外顯子11突變的GISTs患者共188例,均經(jīng)根治性手術(shù)治療。入組標(biāo)準(zhǔn)為:1、組織病理學(xué)明確診斷為胃腸間質(zhì)瘤,基因檢測(cè)結(jié)果為KIT外顯子11突變患者2、腫瘤可手術(shù)完全切除患者3、具有完整臨床病歷資料及隨訪資料。排除標(biāo)準(zhǔn):1、雙外顯子突變患者2、既往放化療患者3、極低危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者4、同時(shí)發(fā)現(xiàn)或確診GISTs之后發(fā)現(xiàn)第二腫瘤的患者5、伴有嚴(yán)重的心血管或精神疾病、患有其他不適宜手術(shù)的疾病或全身狀態(tài)處于衰竭狀態(tài)。分析外顯子11不同突變類型患者的突變類型、突變位點(diǎn)、突變形式、突變頻率及臨床病理特征。采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 22.0對(duì)入組的188例患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用卡方檢驗(yàn)或Fisher's精確檢驗(yàn)分析KIT基因外顯子11突變類型與臨床病理特征的關(guān)系。COX單因素分析外顯子11突變GISTs的臨床病理特征與無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間(Relapse-Free Survival,RFS)的關(guān)系,生存曲線采用Kaplan-Meier法,生存曲線之間的差異比較采用Log-Rank,具有預(yù)后意義的因素進(jìn)入COX風(fēng)險(xiǎn)比例模型進(jìn)行多因素分析。當(dāng)P0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果1.KIT基因外顯子11突變類型及頻率依次是點(diǎn)突變(36.7%,69/188),缺失突變(31.9%,60/188),混合突變(缺失-插入突變)(23.4%,44/188),插入突變(4.8%,9/188),串聯(lián)重復(fù)突變(3.2%,6/188)。點(diǎn)突變最常見的位點(diǎn)為557、559、560密碼子突變,以559密碼子突變最多(36.2%,25/69),其次為557密碼子(23.2%,16/69)、560密碼子(17.4%,12/69)和576密碼子(8.7%,6/69),553和579密碼子突變數(shù)最少(分別為2例和1例)。其中559密碼子常見的突變形式為V559D(27.5%,19/69)、V559A(10.1%,7/69)、V559G(5.8%,4/69),其次為V559E(1.4%,1/69)和V559H(1.4%,1/69)。557密碼子常見的突變形式為W557R(18.8%,13/69)、W557G(4.3%,3/69)。560密碼子常見的突變形式為V560D(14.5%,10/69)、V560G(2.9%,2/69)。576密碼子突變形式為L(zhǎng)576P(8.7%,6/69)。較少見的突變位點(diǎn)及形式為Y553D、Y553N、P577S,各1例;E554K與V555P同時(shí)點(diǎn)突變1例,P551T與Y553C同時(shí)點(diǎn)突變1例。缺失突變位點(diǎn)主要集中于11外顯子5’端編碼的近膜熱點(diǎn)區(qū)域550-560密碼子,約占66.7%(40/60),其中557-558缺失最為常見(18.3%,11/60),其次為559缺失(10.0%,6/69)和555-558缺失(6.7%,4/60)。551-554缺失、557-561缺失、558-559缺失、579缺失突變等各占5.0%(3/60)�；旌贤蛔�(缺失-插入突變)形式多變,最常見的突變位點(diǎn)為557-558密碼子(15.9%,7/44),其次為550-555密碼子(6.8%,3/44)和550-553密碼子(4.5%,2/44)、556-565密碼子(4.5%,2/44)、558-561密碼子(4.5%,2/44)。插入突變及串聯(lián)重復(fù)突變位點(diǎn)及形式多變,插入突變位點(diǎn)主要集中在第570-580密碼子,其中576-577密碼子插入突變最常見(33.3%,3/9),其次為575-576密碼子插入突變(22.2%,2/9)。串聯(lián)重復(fù)突變位點(diǎn)主要集中在第570-590密碼子,各1例。2.外顯子11點(diǎn)突變GISTs多發(fā)在胃(68.1%vs 51.0%,P=0.028),以低核分裂像(5/50HPF)(53.6%vs 34.6%,P=0.018)、中危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(40.6%vs23.1%,P=0.013)更常見。外顯子11缺失及混合突變GISTs多發(fā)在非胃部位(49.0%vs 31.9%,P=0.028),以高核分裂像(≥5/50HPF)(65.4%vs 43.5%,P=0.018)、高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(61.5%vs 43.1%,P=0.013)更常見。3.單因素分析顯示RFS不良預(yù)后的因素包括:腫瘤直徑大于5cm(RR=7.587,95%CI:1.014~52.126,P=0.039)、核分裂像大于5/50HPF(RR=5.031,95%CI:1.120~22.597,P=0.035)、高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(RR=3.758,95%CI:1.750~17.731,P=0.030)、外顯子11突變中的缺失及混合突變(RR=6.435,95%CI:1.491~27.714,P=0.012)。多因素分析示:高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(RR=7.672,95%CI:1.321~9.437,P=0.023)是影響外顯子11突變GISTs RFS的獨(dú)立不良預(yù)后因素。結(jié)論1.KIT外顯子11突變形式及位點(diǎn)復(fù)雜多變,以點(diǎn)突變最常見,其次為缺失突變。2.外顯子11點(diǎn)突變GISTs多發(fā)在胃,以低核分裂像(≤5/50HPF)、中危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更常見。外顯子11缺失及混合突變GISTs多發(fā)在非胃部位,以高核分裂像(5/50HPF)、高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更常見。3.腫瘤直徑大于5cm、高核分裂像(5/50HPF)、高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、缺失及混合突變是外顯子11突變GISTs RFS的不良預(yù)后因素。
【學(xué)位單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R735
【部分圖文】：

續(xù)表 4因素總例數(shù) 復(fù)發(fā)例數(shù)RR 95%CI n(%) n(%)-1陽(yáng)性 182(96.8) 22(95.7)21.495 0.000~23.877 0陰性 6(3.2) 1(4.3)此，得出結(jié)論：年齡、性別、腫瘤部位、瘤內(nèi)潰瘍、瘤內(nèi)出血、D117、CD34、DOG-1與GISTs患者的RFS不良預(yù)后無(wú)相關(guān)性，而腫cm、核分裂像大于5/50HPF、高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、外顯子11突變中的缺與GISTs患者的RFS不良預(yù)后相關(guān)。 5 為低、中危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者與高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者的 KM 無(wú)復(fù)發(fā)生結(jié)果，低、中危組和高危組的中位無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間分別為大于 50 月，Log-Rank 檢驗(yàn) χ2=7.818，P=0.02，三條生存曲線差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者無(wú)復(fù)發(fā)生存高于高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者。

圖 6 為腫瘤直徑小于等于 5cm 與腫瘤直徑大于 5cm 患者 KM 無(wú)復(fù)發(fā)生比較結(jié)果，兩組的中位無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間分別為大于 50 個(gè)月和 50 個(gè)Rank 檢驗(yàn) χ2=5.886，P=0.015，兩條生存曲線差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，腫瘤等于 5cm 患者無(wú)復(fù)發(fā)生存高于腫瘤直徑大于 5cm 患者。

7 為腫瘤核分裂像小于等于 5/50HPF 與腫瘤核分裂像大于 5/50HP復(fù)發(fā)生存曲線的比較結(jié)果，兩組的中位無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間分別為大于56 個(gè)月，Log-Rank 檢驗(yàn) χ2=5.447，P=0.019，兩條生存曲線差別有腫瘤核分裂像小于等于 5/50HPF 患者無(wú)復(fù)發(fā)生存高于腫瘤核分裂PF 患者。
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3 鄧偉平,陸春,朱國(guó)興,林群娣,馮佩英;斑駁病的一種新的KIT基因突變[J];中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志;2005年05期

4 程艷艷;陳少鋒;黃燕君;;斑駁病患者KIT基因突變的檢測(cè)[J];皮膚性病診療學(xué)雜志;2014年03期

5 張巧靈;姜俊兵;賀俊平;范瑞文;耿建軍;赫曉燕;董常生;;羊駝顯性白毛調(diào)控KIT基因的分子克隆及在大腸桿菌中的表達(dá)[J];激光生物學(xué)報(bào);2008年01期

6 鄧偉平;黃躍深;陸春;賴維;朱國(guó)興;林群娣;馮佩英;;中國(guó)南方斑駁病一家系的一種新的KIT基因突變[J];中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志;2005年06期

7 陳荃;林志森;李名揚(yáng);張潔;汪慧君;王曉雯;楊勇;;重型斑駁病一家系KIT基因新突變[J];中國(guó)麻風(fēng)皮膚病雜志;2012年04期

8 張敏;丁顯平;朱一劍;沈夢(mèng)捷;冉靜;付莉;;KIT基因單核苷酸多態(tài)性與四川地區(qū)男性不育的相關(guān)性研究[J];四川大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版);2011年04期

9 李艷紅;汪慧君;陳官芝;湯曉婷;林志淼;楊勇;湯占利;;斑駁病并發(fā)多發(fā)性咖啡斑1例KIT基因突變檢測(cè)[J];臨床皮膚科雜志;2017年06期

10 高偉會(huì);張毅;劉林;范翌鵬;張勝利;張沅;;KIT基因多態(tài)性與荷斯坦牛著色性狀的關(guān)聯(lián)分析[J];中國(guó)奶牛;2011年16期

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3 高春濤;胰腺癌細(xì)胞乏氧環(huán)境下Kit配基的表達(dá)調(diào)控機(jī)制及功能研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2011年

4 奚煒煒;kit基因和CD4~+細(xì)胞在新生血管形成中的作用[D];浙江大學(xué);2010年

5 韓鵑;Kit信號(hào)通路調(diào)控新生小鼠結(jié)腸Cajal間質(zhì)細(xì)胞發(fā)育和增殖的實(shí)驗(yàn)研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2010年

6 李杰華;胃腸間質(zhì)瘤多基因全序列聯(lián)合檢測(cè)及預(yù)后因素研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2014年

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4 王曉靜;具有顯性白特征的蒙古白馬KIT基因的研究[D];內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué);2011年

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6 朱家晴;胃腸道間質(zhì)瘤CK2和KIT的協(xié)同靶向研究[D];浙江理工大學(xué);2016年

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9 侯佳妮;藍(lán)狐KIT、KITLG及EDNRB基因的克隆及與顯性白毛色突變的相關(guān)性分析[D];吉林大學(xué);2014年

10 王雪峰;原癌基因kit、myc在多伊棺頭蟋（Loxoblemmus doenitzi）配子發(fā)生中的特異性表達(dá)及受精囊的顯微結(jié)構(gòu)研究[D];陜西師范大學(xué);2003年

本文編號(hào)：2844572