原發(fā)性肝癌是全球最常見的惡性腫瘤之一,其發(fā)病率和致死率分別居所有惡性腫瘤的第六位和第二位,嚴(yán)重威脅人類健康。肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是原發(fā)性肝癌中最常見的病理類型,約占病例總數(shù)的70%。外科手術(shù)是治療HCC的最有效措施,但是,由于HCC患者初期癥狀不典型,多數(shù)患者在檢出時已經(jīng)處于疾病進(jìn)展期,錯過最佳的手術(shù)時機(jī)。對于進(jìn)展期肝癌患者,傳統(tǒng)的放療、化療等治療措施效果非常有限,而且副作用較大,對于HCC患者的生活質(zhì)量、生存期提升并不顯著。因此,探尋新的早期診斷、預(yù)后評估和靶向治療措施是HCC患者在臨床診治中面臨的關(guān)鍵問題。肝癌的發(fā)生發(fā)展涉及諸多腫瘤相關(guān)癌基因和抑癌基因的變異,其分子機(jī)制至今尚未完全闡明。乳腺癌相關(guān)基因3(Breast Cancer-Associated Gene 3,BCA3)最初是從乳腺癌細(xì)胞和配對正常細(xì)胞的消減雜交文庫中鑒定而來。BCA3可以與PKA相互作用,故而又被稱為PKA相互作用蛋白(A-kinase-interacting protein 1,AKIP1)。BCA3基因位于11號染色體短臂。研究報道,BCA3在乳腺癌、食管癌等惡性腫瘤的進(jìn)程中扮演癌基因的角色。在乳腺癌、食管癌的臨床樣本中,BCA3在癌組織中的表達(dá)顯著高于對應(yīng)癌旁組織。在細(xì)胞生物學(xué)層面,BCA3可增強(qiáng)癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲以及腫瘤血管新生能力。BCA3可與Rac-1相互作用,共同介導(dǎo)肌動蛋白細(xì)胞骨架的重塑,亦可與TAp73相互作用,促進(jìn)bax蛋白依賴的終末凋亡途徑caspase-7和caspase-9的激活。此外,另一個報道較多的機(jī)制為BCA3通過與蛋白激酶A(protein kinase A)相互作用,共同促進(jìn)NF-κB的細(xì)胞核轉(zhuǎn)位,激活NF-κB信號通路,增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄效應(yīng)。BCA3在多種惡性腫瘤中的作用提示其可能為一個功能重要的癌基因,然而,BCA3在肝癌中的表達(dá)及生物學(xué)功能尚缺乏系統(tǒng)的研究。因此,本研究旨在探討B(tài)CA3在肝癌中的表達(dá)、對肝癌細(xì)胞生物學(xué)功能的影響及分子機(jī)制,以期為肝癌的靶向治療提供理論指導(dǎo)。第一部分 BCA3在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)及臨床意義目的探索 BCA3在臨床肝細(xì)胞癌組織和配對癌旁肝組織、肝癌細(xì)胞系和正常肝臟細(xì)胞系中的表達(dá)及臨床意義。方法1.收集107對肝細(xì)胞癌患者癌組織標(biāo)本及配對癌旁肝臟組織標(biāo)本;選用肝癌細(xì)胞系及正常肝臟細(xì)胞系。2.采用實(shí)時熒光定量 PCR(Quantitative Real-time Polymerase Chain Reaction)技術(shù)檢測BCA3在臨床肝癌組織和配對癌旁肝臟組織中、肝癌細(xì)胞系和正常肝細(xì)胞中mRNA水平的表達(dá)。3.采用免疫組織化學(xué)染色法(Immunohistochemistry)檢測BCA3在肝細(xì)胞癌組織和配對癌旁肝臟組織中蛋白水平的表達(dá)。采用免疫印跡法(Western Blot)檢測肝癌細(xì)胞系和正常肝臟細(xì)胞中BCA3蛋白水平的表達(dá)。4.統(tǒng)計(jì)分析BCA3在肝癌組織中的表達(dá)與肝癌患者年齡、性別、TNM分期等臨床病理特點(diǎn)之間的關(guān)系。結(jié)果1.BCA3在肝癌各個細(xì)胞系中的表達(dá)均高于正常永生化的肝臟細(xì)胞Chang Liver和HL7702。此外,BCA3在高侵襲性的肝癌細(xì)胞系中的表達(dá)高于低侵襲性的肝癌細(xì)胞系。2.BCA3在肝癌組織中的表達(dá)顯著高于癌旁肝臟組織,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(mRNA 水平:p=0.000;蛋白水平:p=0.001)。3.BCA3在肝癌組織中的表達(dá)與肝癌患者的腫瘤大小(p=0.003)、微血管侵犯(p=0.020)和 TNM 分期(p=0.034)正相關(guān)。結(jié)論1.BCA3在肝癌細(xì)胞系中的表達(dá)高于正常肝臟細(xì)胞,在肝癌組織中的表達(dá)高于癌旁肝臟組織。2.BCA3在肝癌組織中的表達(dá)與腫瘤大小、微血管侵犯、TNM分期正相關(guān)。第二部分BCA3對肝癌細(xì)胞惡性生物學(xué)行為的調(diào)控作用研究目的通過體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)檢測BCA3對肝癌細(xì)胞惡性生物學(xué)功能(增殖、克隆、侵襲、遷移、促血管新生等能力)的影響。方法1.借助短發(fā)夾RNA(shRNA)干擾技術(shù),將兩個沉默BCA3的shRNA序列轉(zhuǎn)染MHCC97H細(xì)胞以沉默BCA3表達(dá),無效干擾序列轉(zhuǎn)染細(xì)胞作為對照,使用嘌呤霉素篩選穩(wěn)定敲低BCA3的細(xì)胞株和對照細(xì)胞株;定制BCA3真核表達(dá)載體pCMV-BCA3轉(zhuǎn)染HepG2細(xì)胞,空載質(zhì)粒轉(zhuǎn)染細(xì)胞作為對照。采用Western Blot技術(shù)檢測BCA3的沉默效率和過表達(dá)效率。2.將培養(yǎng)的MHCC97H細(xì)胞分為三組,對照組(MHCC97H/shcontrol)、沉默BCA3組(兩個干擾序列分別對應(yīng)MHCC97H/shBCA3#1和MHCC97H/shBCA3#2),采用CCK-8法檢測三組細(xì)胞增殖能力的差異;將培養(yǎng)的HepG2細(xì)胞分為兩組,對照組(HepG2/vector)和過表達(dá)BCA3組(HepG2/BCA3),采用CCK-8法檢測兩組細(xì)胞增殖能力的差異;采用平板克隆形成法檢測各組細(xì)胞克隆形成能力的差異。3.采用普通transwell/預(yù)鋪膠的transwell技術(shù)分別檢測MHCC97H/shcontrol、MHCC97H/shBCA3#1 和 MHCC97H/shBCA3#2 的遷移/侵襲能力差異,以及HepG2/vector和HepG2/BCA3細(xì)胞遷移/侵襲能力的差異。4.分別收集 MHCC97H/shcontrol、MHCC97H/shBCA3#1 和 MHCC97H/shBCA3#2細(xì)胞,以及HepG2/vector和HepG2/BCA3細(xì)胞的上清,與人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(Human Umbilical Vein Endothelial Cells,HUVEC)混合,分別采用transwell技術(shù)和體外小管形成技術(shù)檢測沉默/過表達(dá)BCA3后各組細(xì)胞上清對HUVECs遷移和體外血管新生能力的影響。5.將MHCC97H/shcontrol和MHCC97H/shBCA3#2細(xì)胞分別注射入裸鼠皮下和經(jīng)尾靜脈注射入裸鼠體內(nèi),檢測BCA3對肝癌細(xì)胞在裸鼠體內(nèi)增殖、轉(zhuǎn)移能力的影響。結(jié)果1.相較于對照組 MHCC97H/shcontrol 細(xì)胞,MHCC97H/shBCA3#1 和MHCC97H/shBCA3#2細(xì)胞均出現(xiàn)顯著的BCA3表達(dá)下調(diào);相較于HepG2/vector細(xì)胞,HepG2/BCA3細(xì)胞出現(xiàn)顯著的BCA3表達(dá)上調(diào)。2.MHCC97H/shBCA3#1(增殖:p=0.005;克隆形成:p=0.001)和MHCC97H/shBCA3#2(增殖:p=0.002;克隆形成:p=0.001)組細(xì)胞的增殖能力、克隆形成能力顯著弱于MHCC97H/shcontrol細(xì)胞;而HepG2/BCA3細(xì)胞增殖能力、克隆形成能力顯著強(qiáng)于HepG2/vector細(xì)胞(增殖:p=0.008;克隆形成:p=0.000)。3.MHCC97H/shBCA3#1(遷移:p=0.001;侵襲:p=0.000)和 MHCC97H/shBCA3#2(遷移:p=0.001;侵襲:p=0.000)組細(xì)胞的遷移、侵襲能力顯著弱于MHCC97H/shcontrol細(xì)胞;而HepG2/BCA3細(xì)胞的遷移、侵襲能力顯著強(qiáng)于HepG2/vector 細(xì)胞(遷移:p=0.001;侵襲:p=0.002)。4.MHCC97H/shBCA3#1(小管數(shù)量:p=0.010;小管長度:p=0.004;小管交叉數(shù)目:p=0.024)和MHCC97H/shBCA3#2(小管數(shù)量:p=0.002;小管長度:p=0.001;小管交叉數(shù)目:p=0.005)組細(xì)胞的上清可以顯著抑制HUVECs的小管形成能力;HepG2/BCA3細(xì)胞的上清可以顯著增強(qiáng)HUVECs的小管形成能力(小管數(shù)量:p=0.004;小管長度:p=0.013;小管交叉數(shù)目:p=0.003)。5.沉默BCA3可以顯著抑制MHCC97H細(xì)胞的裸鼠體內(nèi)增殖(p=0.001)和轉(zhuǎn)移能力(2/10 vs 7/10)。結(jié)論1.BCA3可以增強(qiáng)肝癌細(xì)胞體外增殖、克隆、遷移、侵襲和促血管新生能力。2.沉默BCA3可以抑制肝癌細(xì)胞在裸鼠體內(nèi)的增殖和轉(zhuǎn)移能力。第三部分BCA3通過AKT信號通路調(diào)控肝癌細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為目的探討B(tài)CA3促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖、克隆、侵襲、遷移和促血管新生能力的分子生物學(xué)機(jī)制。方法1.采用Western Blot技術(shù)檢測沉默/過表達(dá)BCA3對AKT信號通路關(guān)鍵蛋白及其磷酸化蛋白表達(dá)水平的影響。2.采用免疫熒光技術(shù)檢測沉默/過表達(dá)BCA3對NF-κB p65亞基細(xì)胞質(zhì)-細(xì)胞核轉(zhuǎn)位的影響。3.檢測臨床肝癌樣本中BCA3與磷酸化的AKT(p-AKT)表達(dá)之間的相關(guān)性。4.采用抑制劑LY294002阻斷AKT信號通路,檢測BCA3引起的生物學(xué)功能是否受到抑制。LY294002處理MHCC97H細(xì)胞,實(shí)驗(yàn)分空白組MHCC97H/blank、對照組 MHCC97H/DMSO 和實(shí)驗(yàn)組 MHCC97H/LY294002 三組;LY294002處理HepG2/BCA3細(xì)胞,實(shí)驗(yàn)分空白組BCA3/mock、對照組BCA3/DMSO和實(shí)驗(yàn)組BCA3/LY294002三組。分別檢測各組的增殖、克隆形成、遷移、侵襲和促HUVECs小管形成能力。結(jié)果1.沉默 BCA3 可以顯著下調(diào) p-AKT、p-NF-κB p65、p-mTOR、p-4EBP1 和p-p70s6k 的表達(dá);過表達(dá) BCA3 可以顯著上調(diào) p-AKT、p-NF-κBp65、p-mTOR、p-4EBP1 和 p-p70s6k 的表達(dá)。2.沉默BCA3促進(jìn)NF-κB p65的細(xì)胞核-細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)位;過表達(dá)BCA3促進(jìn)NF-κB p65的細(xì)胞質(zhì)-細(xì)胞核轉(zhuǎn)位。3.臨床樣本中,BCA3與p-AKT表達(dá)呈顯著正相關(guān)(r=0.549,p=0.000)。4.MHCC97H/LY294002組細(xì)胞的增殖、克隆形成、遷移、侵襲和促血管形成能力均顯著弱于MHCC97H/DMSO(增殖:p=0.003;克隆形成:p=0.000;遷移:p=0.000;侵襲:p=0.001;小管數(shù)量:p=0.001;小管長度:p=0.0014;小管交叉數(shù)目:p=0.010)和 MHCC97H/blank(增殖:p=0.002;克隆形成:p=0.000;遷移:p=0.001;侵襲:p=0.000;小管數(shù)量:p=0.001;小管長度:p=0.007;小管交叉數(shù)目:p=0.017)組細(xì)胞。BCA3/LY294002組細(xì)胞的增殖能力、克隆形成能力、遷移、侵襲能力均顯著弱于BCA3/mock(增殖:p=0.001;克隆形成:p=0.000;遷移:p=0.000;侵襲:p=0.001;小管數(shù)量:p=0.001;小管長度:p=0.001;小管交叉數(shù)目:p=0.005)和 BCA3/DMSO(增殖:p=0.002;克隆形成:p=0.000;遷移:p=0.001;侵襲:p=0.000;小管數(shù)量:p=0.002;小管長度:p=0.002;小管交叉數(shù)目:p=0.010)組細(xì)胞。結(jié)論BCA3通過正向調(diào)控AKT信號通路,激活mTOR信號途徑,促進(jìn)NF-κB p65細(xì)胞質(zhì)-細(xì)胞核轉(zhuǎn)位,調(diào)控肝癌細(xì)胞的生物學(xué)功能。
【學(xué)位單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R735.7
【部分圖文】：

ＨＣＣＬＭ３、ＭＨＣＣ９７Ｈ、ＭＨＣＣ９７Ｌ、ＳＭＭＣ－７７２１、ＨｅｐＧ２?和?Ｈｕｈ－７?的?ｍＲＮＡ??和蛋白。米用定量ＰＣＲ法檢測ＢＣＡ３?ｍＲＮＡ在各細(xì)胞系中的表達(dá)。米用Ｗｅｓｔｅｒｎ??Ｂｌｏｔ技術(shù)檢測ＢＣＡ３蛋白在各細(xì)胞系中的表達(dá)。結(jié)果如圖１．２?Ａ和圖１．２?Ｂ所示，??與Ｃｈａｎｇ?ｌｉｖｅｒ、ＨＬ７７０２細(xì)胞系相比，各個肝癌細(xì)胞系中ＢＣＡ３在ｍＲＮＡ水平的??表達(dá)和蛋白水平的表達(dá)均顯著上調(diào)。此外，ＢＣＡ３在高侵襲性肝癌細(xì)胞系??ＨＣＣＬＭ３、ＭＨＣＣ９７Ｈ中的表達(dá)顯著高于低侵襲性肝癌細(xì)胞系ＭＨＣＣ９７Ｌ、??ＳＭＭＣ－７７２１、ＨｅｐＧ２和Ｈｕｈ－７。根據(jù)各個細(xì)胞系中ＢＣＡ３的表達(dá)，擬選�。拢茫粒�??表達(dá)較高的ＭＨＣＣ９７Ｈ細(xì)胞進(jìn)行ＢＣＡ３的反向消減實(shí)驗(yàn)（后文簡稱敲低），選取??ＢＣＡ３表達(dá)較低的ＨｅｐＧ２細(xì)胞進(jìn)行正向過表達(dá)實(shí)驗(yàn)（后文簡稱過表達(dá)）。??１９??

含量之間的關(guān)系。我們對包含１０７對肝細(xì)胞癌組織和癌旁組織的芯片進(jìn)行免疫??組化染色及評分。免疫組化染色結(jié)果顯示：ＢＣＡ３主要表達(dá)于細(xì)胞核內(nèi)，癌旁組??織和ＢＣＡ３不同表達(dá)程度的肝癌組織染色結(jié)果如圖１．３?Ａ所示。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，ＢＣＡ３??在肝癌組織中的表達(dá)顯著高于癌旁組織（圖１．３?Ｂ，ｐ＜０．００１）。進(jìn)一步的分析結(jié)果??顯示，在１０７例肝癌組織中，４２例患者呈ＢＣＡ３低表達(dá)，６５例患者呈ＢＣＡ３高??表達(dá)，ＢＣＡ３高表達(dá)與患者腫瘤大�。ǎ穑剑埃埃埃常�、微血管侵犯（ｐ＝０．０２０）以及ＴＮＭ??分期（ｐ＝〇．０３４）呈正相關(guān)。具體見表１。??八?Ｎｏｎ－ｔｕｍｏｒ??Ｔｕｍｏｒ??ｑ??ＢＣＡ３?（ｌｏｗ）?ＢＣＡ３?（ｈｉｇｈ）??閉１哪調(diào)?Ｉｆ??ｉ。丨亨申??圖１．３?Ａ?ＢＣＡ３在肝癌組織和癌旁組織中代表性免疫組化染色結(jié)果。Ｂ肝癌組織和癌旁組織??中，ＢＣＡ３的免疫組化評分結(jié)果。??Ｆｉｇｕｒｅ?１．３?Ａ?Ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｖｅ?ｐｉｃｔｕｒｅｓ?ｏｆ?ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ?ＩＨＣ?ａｇａｉｎｓｔ?ＢＣＡ３?ｉｎ?ＨＣＣ?ｔｉｓｓｕｅ??（ｔｕｍｏｒ）?ａｎｄ?ｎｏｎ－ｔｕｍｏｒ?ｔｉｓｓｕｅｓ．?Ｂ?ＩＨＣ?ｓｃｏｒｅｓ?ｏｆ?ＢＣＡ３?ｉｎ?ｔｕｍｏｒ?ｔｉｓｓｕｅｓ?ａｎｄ?ｎｏｎ－ｔｕｍｏｒ?ｔｉｓｓｕｅｓ．??２０??

?；４椰辦?????圖１．２定量ＰＣＲ技術(shù)（Ａ）和Ｗｅｓｔｅｒｎ?Ｂｌｏｔ技術(shù)（Ｂ）分別檢測ＢＣＡ３在各個肝癌細(xì)胞株以及??正常永生化的肝臟細(xì)胞Ｃｈａｎｇ?ｌｉｖｅｒ和ＨＬ７７０２中的表達(dá)。??Ｆｉｇｕｒｅ?１．２?Ｔｈｅ?ｍＲＮＡ?ａｎｄ?ｐｒｏｔｅｉｎ?ｌｅｖｅｌｓ?ｏｆ?ＢＣＡ３?ｉｎ?ａ?ｃｏｕｐｌｅ?ｏｆ?ＨＣＣ?ｃｅｌｌ?ｌｉｎｅｓ?ａｎｄ?ｔｈｅ?ｎｏｒｍａｌ??ｉｍｍｏｒｔａｌｉｚｅｄ?ｃｅｌｌ?ｌｉｎｅｓ?Ｃｈａｎｇ?ｌｉｖｅｒ?ａｎｄ?ＨＬ７７０２．??２．３?ＢＣＡ３在肝細(xì)胞癌組織中表達(dá)的臨床意義??為了進(jìn)一步明確ＢＣＡ３在肝細(xì)胞癌組織和癌旁組織中在蛋白水平的表達(dá)是??否有差異，以及ＢＣＡ３在肝細(xì)胞癌組織中的表達(dá)與患者發(fā)病年齡、性別、乙肝??病毒感染與否、Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分級、腫瘤數(shù)目、腫瘤大小、ＴＮＭ分期以及血清ＡＦＰ??含量之間的關(guān)系。我們對包含１０７對肝細(xì)胞癌組織和癌旁組織的芯片進(jìn)行免疫??組化染色及評分。免疫組化染色結(jié)果顯示：ＢＣＡ３主要表達(dá)于細(xì)胞核內(nèi)，癌旁組??織和ＢＣＡ３不同表達(dá)程度的肝癌組織染色結(jié)果如圖１．３?Ａ所示。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，ＢＣＡ３??在肝癌組織中的表達(dá)顯著高于癌旁組織（圖１．３?Ｂ，ｐ＜０．００１）。進(jìn)一步的分析結(jié)果??顯示，在１０７例肝癌組織中，４２例患者呈ＢＣＡ３低表達(dá)，６５例患者呈ＢＣＡ３高??表達(dá)
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