隨著工業(yè)化時(shí)代的到來(lái),現(xiàn)代人的生活節(jié)奏加快,環(huán)境的污染以及生活方式的改變,導(dǎo)致癌癥的發(fā)病率持續(xù)上升。根據(jù)國(guó)際癌癥研究中心報(bào)告：未來(lái)幾十年內(nèi),癌癥發(fā)病人數(shù)仍將快速增長(zhǎng),預(yù)計(jì)2030年全球?qū)⒂?,136萬(wàn)癌癥新發(fā)病例。其中腹盆腔腫瘤患者占相當(dāng)大的比例。當(dāng)前,傳統(tǒng)手術(shù)、化療和放療三大技術(shù)仍然是全球醫(yī)療機(jī)構(gòu)采用的主要腫瘤治療方法。放射治療(放療)是腫瘤患者選用的重要治療手段之一。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì),全球約有45%的惡性腫瘤患者接受放療。然而,由于放療對(duì)癌細(xì)胞和正常細(xì)胞沒(méi)有分辨能力,放療時(shí)常會(huì)產(chǎn)生一定的毒副作用。鑒于腹盆腔的特殊解剖結(jié)構(gòu),結(jié)直腸癌、宮頸癌等患者接受放療時(shí),不可避免地使正常腸組織遭受不必要照射。由于腸道對(duì)電離輻射比較敏感,約40%腹盆腔腫瘤放療患者會(huì)遭受不同嚴(yán)重程度的放射性腸炎。放射性腸炎的發(fā)生不僅影響腫瘤的有效治療,同時(shí)影響患者的心理和生活質(zhì)量。然而,放射性腸炎發(fā)生的機(jī)制尚未完全闡明。新近研究表明,人和哺乳動(dòng)物的消化道是一個(gè)特殊的微生物庫(kù),擁有1,000多種微生物(1014 CFU)。正常情況下,腸道菌群、宿主和外部環(huán)境因子建立起動(dòng)態(tài)的生理平衡,對(duì)機(jī)體的健康發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。然而,當(dāng)受到一些特殊刺激時(shí),腸道菌群與機(jī)體之間的相互作用平衡可能被打破,引發(fā)腸道菌群失調(diào),誘發(fā)腸道粘膜免疫失衡甚至導(dǎo)致局部或全身性病理反應(yīng)。那么,腹盆腔放療病人出現(xiàn)的食欲下降,惡心嘔吐,腹脹腹痛,腹瀉或便秘,甚至放射性腸炎等消化道不良并發(fā)癥是否與輻射引起的腸道微生態(tài)失調(diào)有關(guān)呢?既往研究表明,遭受較大劑量(10Gy)電離輻射全身急性照射后,約50%的小鼠死于腸源性感染�？赡苁钱惓Ｔ鲋车臈l件致病菌穿透破損的腸粘膜屏障進(jìn)入機(jī)體,誘發(fā)了腸源性感染的發(fā)生,甚至引起敗血癥。那么,較小劑量(2Gy／天)多次局部放療照射是否也會(huì)引起腸道粘膜上皮的不良反應(yīng),甚至誘發(fā)腸粘膜的炎癥反應(yīng)尚未見(jiàn)報(bào)道。如果放療誘發(fā)了放射性腸炎,其與腸道微生態(tài)失調(diào)間是否存在因果關(guān)系呢?在生理狀態(tài)下,腸粘膜具備有效抵抗細(xì)菌入侵的免疫屏障。腸粘膜免疫包括腸上皮細(xì)胞及其和杯狀細(xì)胞等分泌的粘液形成的機(jī)械屏障,還包括潘氏細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞分泌的多種免疫活性分子。其中分布于小腸腺底部的潘氏細(xì)胞表達(dá)、分泌的多種抗菌肽在調(diào)控腸道菌群,抵抗細(xì)菌入侵方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。然而,放療照射是否引起了腸道防御素表達(dá)的改變,其變化特點(diǎn)及發(fā)生機(jī)制與腸道菌群失調(diào)間的關(guān)系如何等,均缺乏較深入的研究。因此,本課題以復(fù)制模擬腹盆腔放療照射小鼠模型,首先采用菌群16s RNA宏基因組測(cè)序分析放療進(jìn)程中小鼠腸道微生態(tài)的變化特點(diǎn),同時(shí)檢測(cè)照射小鼠腸道組織和血清中炎癥因子的表達(dá)狀況,并分析腸道菌群改變與炎癥反應(yīng)間的關(guān)聯(lián)性；然后檢測(cè)腸道上皮凋亡狀況和潘氏細(xì)胞自噬特點(diǎn)及其表達(dá)抗菌肽的變化特征,以探討放療照射誘發(fā)腸道微生態(tài)失調(diào)與放射性腸炎發(fā)生的機(jī)制。主要研究結(jié)果與結(jié)論如下：1.參照腹盆腔腫瘤病人的臨床放療方案,成功建立腹盆腔放療模擬照射小鼠模型,發(fā)現(xiàn)受照小鼠在放療照射進(jìn)程中的采食量和活動(dòng)量減少,并伴腹部不適、排軟便等癥狀及體重減輕狀況。2.采用菌群16s RNA宏基因組測(cè)序發(fā)現(xiàn),放療照射過(guò)程中小鼠小腸和糞便菌群的豐度和多樣性均出現(xiàn)顯著性降低,連續(xù)放療照射6周時(shí)最為嚴(yán)重。證實(shí)了臨床放療輻射可誘發(fā)腸道微生態(tài)失調(diào)。3.宏基因組測(cè)序結(jié)果揭示了正常小鼠糞便菌群的主要菌門為厚壁菌門、擬桿菌門和變形菌門(總豐度98%)的特點(diǎn)。發(fā)現(xiàn)了在放療進(jìn)程中,小鼠腸道微生態(tài)出現(xiàn)厚壁菌門豐度顯著減少,擬桿菌門明顯增多的特點(diǎn),即厚壁菌門／擬桿菌門的豐度比倒置的現(xiàn)象。放療進(jìn)程中小鼠腸道菌群在菌門水平上發(fā)生著明顯的異常變化。4.菌群基因組分析表明,放療照射進(jìn)程中小鼠腸道菌群在科和屬的水平上發(fā)生著顯著性變化,揭示出放療引起志賀氏菌、腸桿菌、葡萄球菌和鏈球菌等條件致病菌豐度顯著增加,而乳桿菌等益生菌含量明顯降低,整個(gè)腸道菌群的定植抗力明顯減弱的特點(diǎn)。5.細(xì)菌DNA檢測(cè)結(jié)果表明,照射小鼠腸系膜淋巴結(jié)和血液中的細(xì)菌DNA陽(yáng)性率明顯上升。提示放療照射提高了腸源性感染的發(fā)生率。6.定量PCR結(jié)果顯示,放療照射過(guò)程中小鼠回腸促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6的表達(dá)水平明顯升高。蛋白芯片結(jié)果表明受照小鼠TNF-α、IL-1β、MCP-1、KC、LIX水平和血清LPS含量隨放療照射劑量增加而明顯上升。揭示了放療照射可誘發(fā)小鼠腸道局部和全身性的炎癥反應(yīng)的發(fā)生。7.相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn),照射小鼠血清LPS濃度與顯著升高的腸道大腸桿菌豐度密切相關(guān),血清TNF-a和IL-1β濃度與大腸桿菌豐度呈中度相關(guān),表明受照小鼠伴發(fā)的炎癥反應(yīng)與以大腸桿菌異常增多為特點(diǎn)的腸道菌群失調(diào)相關(guān)。8.定量RT-PCR和免疫組化結(jié)果顯示,放療照射過(guò)程中腸道防御素的表達(dá)呈現(xiàn)明顯波動(dòng)變化,提示抗菌態(tài)的表達(dá)紊亂可能是引起腸道微生態(tài)結(jié)構(gòu)和組成發(fā)生異常的原因。9.研究發(fā)現(xiàn)放療照射誘發(fā)了腸道上皮細(xì)胞凋亡增高、隱窩潘氏細(xì)胞自噬增強(qiáng),提示電離輻射誘發(fā)了潘氏細(xì)胞的免疫功能紊亂,腸道上皮細(xì)胞與腸道菌群相互作用失衡可能是放療照射引起腸道感染及炎癥反應(yīng)的機(jī)制。
【學(xué)位單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2015
【中圖分類】：R730.55
【文章目錄】：
縮略語(yǔ)表
英文摘要
中文摘要
第一章 前言
    1.1 選題依據(jù)
    1.2 研究背景
    1.3 研究意義
    1.4 研究?jī)?nèi)容
    1.5 研究方法
第二章 腹盆腔放療模擬照射對(duì)小鼠腸道微生態(tài)的影響
    2.1 引言
    2.2 材料與方法
    2.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
    2.4 討論
    2.5 小結(jié)
第三章 腹盆腔放療模擬照射小鼠腸炎發(fā)生的特點(diǎn)及機(jī)制初探
    3.1 引言
    3.2 材料與方法
    3.3 結(jié)果
    3.4 討論
    3.5 小結(jié)
全文總結(jié)
參考文獻(xiàn)
文獻(xiàn)綜述 防御素調(diào)節(jié)腹盆腔放療腸道微生態(tài)失調(diào)的研究進(jìn)展
    參考文獻(xiàn)
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