發(fā)布時間：2020-09-27 17:00

　　 1研究目的通過基礎(chǔ)實驗結(jié)合臨床試驗,深入探討芪冬頤心口服液對惡性腫瘤患者化療后心臟毒性的保護作用,明確其的保護作用機制及物質(zhì)基礎(chǔ),以及對化療后心氣虛證的改善作用,借以發(fā)展和創(chuàng)新化療藥物心臟毒性的中醫(yī)藥防治理論與內(nèi)涵,指導(dǎo)中醫(yī)藥干預(yù)化療藥物心臟毒性臨床應(yīng)用。2研究方法2.1基礎(chǔ)研究實驗一:選取90只雄性BALB/c小鼠隨機分為6組:空白對照組、阿霉素模型組、右丙亞胺陽性藥組、芪冬頤心口服液10ml/kg劑量組(臨床等效劑量)、芪冬頤心口服液25ml/kg劑量組、芪冬頤心口服液50ml/kg劑量組,每組15只。BALB/c小鼠空白對照組及阿霉素模型組給予蒸餾水灌胃,芪冬頤心口服液各劑量組給予不同劑量的芪冬頤心口服液灌胃。給藥7天后,右丙亞胺陽性藥組腹腔注射右丙亞胺200mg/kg。一小時后除空白對照組外,其余5組均腹腔注射阿霉素15mg/kg,再飼養(yǎng)14天。觀察指標:①心功能相關(guān)指標:第14天監(jiān)測實驗各組小鼠超聲心動圖、心電圖、心肌酶水平并記錄。通過監(jiān)測實驗各組小鼠超聲心動、心電圖變化情況及心肌酶活性,評價芪冬頤心口服液對ADM心臟毒性心功能的保護作用。②心肌細胞損傷及凋亡相關(guān)指標:造模第14天取小鼠心臟進行心肌組織HE染色、TUNEL凋亡檢測、心肌組織凋亡蛋白caspase3/9、Bcl-2、Bax的westernblot分析并記錄,探討芪冬頤心口服液對ADM心肌細胞損傷及凋亡的保護作用。實驗二:選取90只S180荷瘤小鼠隨機分為6組:腫瘤對照組、阿霉素組(阿霉素1mg/kg)、芪冬頤心口服液10ml/kg與阿霉素聯(lián)合用藥組、芪冬頤心口服液25ml/kg與阿霉素聯(lián)合用藥組、芪冬頤心口服液50ml/kg與阿霉素聯(lián)合用藥組、陽性對照組(右丙亞胺200mg/kg),每組15只。正常對照組、阿霉素治療組灌胃給予純凈水;芪冬頤心口服液各組灌胃給予不同劑量的芪冬頤心口服液;陽性對照組腹腔注射右丙亞胺200mg/kg。連續(xù)給藥7天停藥,再注射阿霉素12天。觀察指標:①抑瘤率相關(guān)指標:第7天、第9天、第12天動態(tài)檢測實驗各組小鼠腫瘤長軸、短軸長度以及瘤重。通過動態(tài)檢測小鼠腫瘤體積及重量變化,探討芪冬頤心口服液對阿霉素抑瘤作用的影響。②心功能相關(guān)指標:造模前、造模第12天監(jiān)測實驗各組小鼠超聲心動圖、心電圖、心肌酶水平并記錄。通過監(jiān)測實驗各組小鼠超聲心動、心電圖變化情況及心肌酶活性,評價芪冬頤心口服液對ADM心臟毒性心功能的保護作用。③心肌細胞損傷及凋亡相關(guān)指標:第12天取小鼠心臟進行心肌組織HE染色、TUNEL凋亡檢測、心肌組織凋亡蛋白caspase3/9、Bcl-2、Bax的westernblot分析并記錄,探討芪冬頤心口服液對ADM心肌細胞損傷及凋亡的保護作用。2.2臨床研究采用中央隨機對照、多中心臨床試驗方法,將符合納入標準的惡性腫瘤化療后心氣虛證的患者通過中央隨機分為芪冬頤心口服液組、生脈飲組。芪冬頤心口服液組(試驗組)服用吉林通化白山藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的中成藥芪冬頤心口服液(人參、麥冬、黃芪、茯苓、金銀花、淫羊藿、紫石英、龜甲、生地、郁金、桂枝、丹參、炒枳殼),每次2支,每日3次。生脈飲組(對照組)服用同仁堂股份有限公司生產(chǎn)的中成藥制劑生脈飲(黨參、麥冬、五味子),每次1支,每日3次。干預(yù)14天統(tǒng)計相關(guān)治療結(jié)果。對比不同訪視點的心氣虛證相關(guān)癥候積分,觀察芪冬頤心口服液對惡性腫瘤化療后心氣虛證相關(guān)指標的影響,探討芪冬頤心口服液對惡性腫瘤化療后心氣虛證的改善作用。3研究結(jié)果3.1基礎(chǔ)研究3.1.1心功能指標研究結(jié)果實驗一:①超聲心動圖:與阿霉素模型組比較,芪冬頤心口服液組與給藥劑量依賴性地提高左室橫軸縮短率、心臟射血分數(shù)、舒張期左室容積;芪冬頤心口服液50ml/kg組與模型組比較,差異有統(tǒng)計學意義(p0.01);右丙亞胺組心功能水平升高,與模型組比較,差異有統(tǒng)計學意義(p0.01)。②心電圖:與阿霉素模型組比較,芪冬頤心口服液組呈劑量依賴性的降低心電圖S-T段,增加心率,與模型組比較,差異有統(tǒng)計學意義(p0.01);芪冬頤心口服液50ml/kg組與右丙亞胺組比較,差異有統(tǒng)計學意義(p0.05)。③心肌酶:與阿霉素模型組比較,芪冬頤心口服液劑量依賴性地降低小鼠血清LDH、CK、AST檢測值,差異有統(tǒng)計學意義(p0.01);右丙亞胺組降低心肌酶活性優(yōu)于芪冬頤心口服液各劑量組,差異有統(tǒng)計學意義(p0.01)。實驗二:①超聲心動圖:與阿霉素模型組比較,芪冬頤心口服液組與給藥劑量依賴性地提高左室橫軸縮短率,心臟射血分數(shù),舒張期左室容積及左室實際重量LV Mass(AW);芪冬頤心口服液50ml/kg組與模型組比較,差異有統(tǒng)計學意義(p0.01);右丙亞胺組心功能水平升高,與模型組比較差異有統(tǒng)計學意義(p0.05)。②心電圖:與阿霉素模型組比較,芪冬頤心口服液組呈劑量依賴性的降低心電圖S-T段,差異有統(tǒng)計學意義(p0.01);右丙亞胺組顯著降低心電圖S-T段,與模型組比較,差異有統(tǒng)計學意義(p0.01);實驗各組對小鼠心率無影響。③心肌酶:芪冬頤心口服液劑量依賴性地降低小鼠血清LDH、CK、AST檢測值,兩組比較,有統(tǒng)計學意義(p0.01);芪冬頤心口服液50ml/kg組降低LDH、CK作用優(yōu)于右丙亞胺組組(p0.01)。3.1.2心肌細胞損傷及凋亡指標研究結(jié)果:①TUNEL檢測:阿霉素可以誘導(dǎo)正常小鼠/荷瘤小鼠心肌細胞凋亡,芪冬頤心口服液劑量依賴性的減少心肌細胞凋亡數(shù)量。②Westernblot檢測:阿霉素組凋亡蛋白caspase3/9的表達顯著增加,促凋亡蛋白Bax表達增加,抗凋亡蛋白Bcl-2表達降低;芪冬頤心口服液可以劑量依賴性的降低凋亡蛋白caspase3/9的表達,增加抗凋亡蛋白Bcl-2的表達。3.1.3抑瘤作用研究結(jié)果.:第12天,阿霉素組小鼠腫瘤長軸、短軸長度明顯下降,瘤重明顯下降,與對照組比較,差異有統(tǒng)計學意義(p0.01);芪冬頤心口服液25ml/kg與阿霉素合用組、芪冬頤心口服液50ml/kg與阿霉素合用組,小鼠腫瘤長軸、短軸、瘤重明顯下降,與對照組、阿霉素組比較,有統(tǒng)計學意義(P0.01)。3.2臨床研究3.2.1試驗組組內(nèi)單癥候積分指標對比結(jié)果:試驗組在用藥后心悸、乏力、氣短、汗出、失眠均有改善。乏力癥狀積分:訪視點一及后續(xù)訪視點與基線對比,差異有統(tǒng)計學意義(P0.01);汗出、失眠單癥狀積分統(tǒng)計,訪視點二及訪視點三與基線對比,差異有統(tǒng)計學意義(P0.01);心悸、氣短單癥狀積分統(tǒng)計,訪視點三與基線對比,差異有統(tǒng)計學意義(P0.01)。3.2.2組間單癥候積分指標對比結(jié)果:①單癥候積分改善情況研究結(jié)果:氣短、乏力、汗出單癥狀積分改善情況,試驗組顯著優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P0.01);失眠單癥狀積分改善方面,試驗組優(yōu)于對照組間,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05);心悸積分改善方面,兩組間無統(tǒng)計學差異(P0.05)。②單癥候有效性研究結(jié)果.:乏力、汗出方面,試驗組有效性顯著優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P0.01);氣短、失眠方面,試驗組優(yōu)于對照組間,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05);心悸方面,兩組間無統(tǒng)計學差異(P0.05)。3.3.3組間總積分指標對比結(jié)果:兩組間在基線及各訪視點總積分無統(tǒng)計學差異(P0.05);兩組總積分改善情況無統(tǒng)計學差異(P0.05)。3.3.4兩組癥候積分線性變化趨勢分析結(jié)果:①兩組各單項癥狀積分、總積分,以訪視時間為變化因素,均呈顯著性下降趨勢(P0.01);②氣短、乏力積分變化曲線,兩組間對比,具有統(tǒng)計學差異(P0.05);③心悸、汗出、失眠積分變化曲線,量組間對比,無統(tǒng)計學差異(P0.05);④兩組總積分變化曲線,組間對比,具有統(tǒng)計學差異(P0.01)。3.3.5安全性指標:試驗組安全性指標試驗前后對比,無統(tǒng)計學差異(P0.05)。4研究結(jié)論4.1基礎(chǔ)研究:芪冬頤心口服液對阿霉素具有增效減毒作用。芪冬頤心口服液可以劑量依賴性的改善阿霉素心臟毒性相關(guān)心功能減低(包括左室短軸縮短率(FS%),心臟射血分數(shù)(EF%),舒張期左室容積(LVVd)、左室實際重量(LV Mass)、收縮末期左室容積(LVVs))、心電圖異常(包括心率減慢、ST-T段改變)、心肌酶升高(LDH、CK、AST)、心肌細胞損傷及凋亡(包括Caspase3、Caspase9、Bcl-2、Bax表達異常);芪冬頤心口服液50ml/kg組與右丙亞胺在阿霉素的心臟保護作用方面基本一致;芪冬頤心口服液與阿霉素聯(lián)合應(yīng)用,具有協(xié)同抑瘤作用,優(yōu)于阿霉素單獨應(yīng)用。4.2臨床研究:芪冬頤心口服液可以有效改善化療藥物心臟毒性相關(guān)心氣虛證,對乏力癥狀改善效果最有效、快速,在5天內(nèi)即具可見顯著的改善效果;對氣短、汗出、失眠、心悸的癥狀改善均具有顯著效果。芪冬頤心口服液對于化療后血小板計數(shù)方面具有一定的潛在改善作用。
【學位單位】：北京中醫(yī)藥大學
【學位級別】：博士
【學位年份】：2018
【中圖分類】：R730.5
【部分圖文】：

（ｐ＜０．０Ｔ）。逡逑３．邋２心肌功能檢測結(jié)果逡逑實驗各組心肌功能檢測結(jié)果見圖２邋（組圖）。逡逑ｃｏｎｔ邐邐邐ＤＯＸ＋ＱＤ１０（ｍ＿逡逑ＢＢＢ邋ｌｕｉｉｉ邋ＩｂＭ邋ｉｉｉｉｉｉ逡逑ｍｍｒｎＭＢＳＢｔｉ邋V邋ｚ邋Vｙ邋V邋ｖ，逡逑ＤＯＸ＋２５（ｍｌ／ｋｇ）邐ＤＯＸ＋５０（ｍｌ／ｋｇ）邐ＤＯＸ＋ＤＥＸ逡逑１２９ｉ逡逑ＥＩ９９邋W邋＞＂■■■１咄逡逑＾邋＾逡逑圖２．實驗各組小鼠心肌功能檢測結(jié)果逡逑注：與祺型對照組比較，Ｖａ頌逡逑圖２表明：①阿霉素降低小鼠左室短軸縮短率（ＦＳ％），心臟射血分數(shù)（ＥＦ％），逡逑舒張期左室容積（ＬＶＶｄ）及左室實際重量（ＬＶ邋Ｍａｓｓ）。但對收縮末期左室容積（ＬＶＶｓ）逡逑無顯著影響。②芪冬頤心口服液組與給藥劑量依賴性地提高左室橫軸縮短率（ＦＳ％），逡逑心臟射血分數(shù)（ＥＦ％），舒張期左室容積（ＬＶＶｄ）。其中，與模型對照組比較，逡逑５０ｍｌ／ｋｇ組作用顯著，具有統(tǒng)計學意義（ｐ＜％仍）。但對左室實際重量（ＬＶ邋Ｍａｓｓ逡逑（ＡＷ））無作用。③與模型組比較，陽性藥組對左室短軸縮短率（ＦＳ％），心臟射血分逡逑４７逡逑

逡逑３．３心電圖檢測結(jié)果逡逑實驗各組小鼠心電圖檢測結(jié)果見圖３、圖４邋（組圖）。逡逑ｔｏｔ邐ＤＯＸ邋Ｄ０＿１＿ｇｌ邐．逡逑ｕ－ｉ－ｉ邐ｈＩ邋＊邋ｉｌｉ邋ｉｉｉｉｉ逡逑＿＿邐＿＿邋＿ＥＸ邋曬曬楩＂曬邋ｊ１邋ｊ｜ｌｌｌｌ逡逑／邋／／邋／／／逡逑圖３．實驗各組小鼠心電圖檢測結(jié)果邐圖４．實驗各組心率與ＳＴ段統(tǒng)計結(jié)果逡逑注：與祺型對照組峨，Ｖａ仍；ｗ逡逑上述結(jié)果表明：①阿霉素組小鼠心電圖Ｓ－Ｔ段顯著異常，心率減慢。②芪冬頤心逡逑口服液各劑量組呈依賴性的降低或恢復(fù)心電圖Ｓ－Ｔ段，增加心率，芪冬頤心口服液逡逑５０ｍｌ／ｋｇ優(yōu)于陽性藥對照組。逡逑３．邋４血清心肌酶檢測結(jié)果逡逑各組小鼠血清心肌酶（ＬＤＨ、ＣＫ、ＡＳＴ）檢測結(jié)果見圖５（組圖）。逡逑１０００－．邋■＞00■逡逑Ｋ翁＋邐Ｋ翁＋逡逑人。＋７邐Ｗ邋ｆ邐Ｗ邋ｆ逡逑圖５．小鼠血清心肌三海檢測結(jié)果逡逑注：與模型對照組比較，＜７５，逡逑上圖所示，阿霉素組小鼠血清ＬＤＨ、ＣＫ、ＡＳＴ活力明顯升高，芪冬頤心口服液劑量逡逑依賴性地降低小鼠血清ＬＤＨ、ＣＫ、ＡＳＴ檢測值，兩組比較，有統(tǒng)計學意義（；？似仍）。逡逑陽性藥對照組降低心肌酶活性優(yōu)于芪冬頤心口服液各劑量組仍）。逡逑３．邋５心肌病理學觀察逡逑實驗各組心肌病理片見圖６邋（組圖）。逡逑４８逡逑

逡逑３．３心電圖檢測結(jié)果逡逑實驗各組小鼠心電圖檢測結(jié)果見圖３、圖４邋（組圖）。逡逑ｔｏｔ邐ＤＯＸ邋Ｄ０＿１＿ｇｌ邐．逡逑ｕ－ｉ－ｉ邐ｈＩ邋＊邋ｉｌｉ邋ｉｉｉｉｉ逡逑＿＿邐＿＿邋＿ＥＸ邋曬曬楩＂曬邋ｊ１邋ｊ｜ｌｌｌｌ逡逑／邋／／邋／／／逡逑圖３．實驗各組小鼠心電圖檢測結(jié)果邐圖４．實驗各組心率與ＳＴ段統(tǒng)計結(jié)果逡逑注：與祺型對照組峨，Ｖａ仍；ｗ逡逑上述結(jié)果表明：①阿霉素組小鼠心電圖Ｓ－Ｔ段顯著異常，心率減慢。②芪冬頤心逡逑口服液各劑量組呈依賴性的降低或恢復(fù)心電圖Ｓ－Ｔ段，增加心率，芪冬頤心口服液逡逑５０ｍｌ／ｋｇ優(yōu)于陽性藥對照組。逡逑３．邋４血清心肌酶檢測結(jié)果逡逑各組小鼠血清心肌酶（ＬＤＨ、ＣＫ、ＡＳＴ）檢測結(jié)果見圖５（組圖）。逡逑１０００－．邋■＞00■逡逑Ｋ翁＋邐Ｋ翁＋逡逑人。＋７邐Ｗ邋ｆ邐Ｗ邋ｆ逡逑圖５．小鼠血清心肌三海檢測結(jié)果逡逑注：與模型對照組比較，＜７５，逡逑上圖所示，阿霉素組小鼠血清ＬＤＨ、ＣＫ、ＡＳＴ活力明顯升高，芪冬頤心口服液劑量逡逑依賴性地降低小鼠血清ＬＤＨ、ＣＫ、ＡＳＴ檢測值，兩組比較，有統(tǒng)計學意義（；？似仍）。逡逑陽性藥對照組降低心肌酶活性優(yōu)于芪冬頤心口服液各劑量組仍）。逡逑３．邋５心肌病理學觀察逡逑實驗各組心肌病理片見圖６邋（組圖）。逡逑４８逡逑

【參考文獻】

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本文編號：2828132