放化療是惡性腫瘤的主要治療手段,吉西他濱是臨床上治療實(shí)體瘤和淋巴瘤的常用化療藥物,常常導(dǎo)致血小板減少,不但影響腫瘤治療,甚至可能發(fā)生危及生命的出血風(fēng)險(xiǎn)。目前吉西他濱及電離輻射對(duì)巨核細(xì)胞增殖、多倍體形成、分化成熟及血小板生成的影響及具體機(jī)制目前尚不完全清楚,闡明這一問(wèn)題及機(jī)制,為減輕放化療導(dǎo)致血小板減少這一副作用具有重要意義。目的:探討化療藥物吉西他濱對(duì)巨核細(xì)胞的增殖、分化成熟及血小板生成這一過(guò)程的影響和作用機(jī)制,低劑量輻射對(duì)巨核細(xì)胞增殖、分化成熟及血小板生成的影響及對(duì)吉西他濱引起的血小板減少的保護(hù)作用。方法:1.吉西他濱對(duì)巨核細(xì)胞的增殖、分化及血小板生成的影響及機(jī)制研究體外研究:(1)通過(guò)WST-1實(shí)驗(yàn)檢測(cè)吉西他濱作用后巨核細(xì)胞增殖抑制率的變化。(2)通過(guò)CD41-FITC/PI雙染、CD41-FITC/CD61-PE雙染、Annexin V-APC/PI雙染流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)吉西他濱作用后巨核細(xì)胞多倍體形成、巨核細(xì)胞分化指標(biāo)(CD41+/CD61+)及凋亡率的變化情況。(3)應(yīng)用活細(xì)胞工作站的活細(xì)胞微分干涉相差顯微鏡觀察吉西他濱作用后的巨核細(xì)胞產(chǎn)生前血小板的過(guò)程的影響,并制作視頻。應(yīng)用光學(xué)顯微鏡觀察并計(jì)數(shù)吉西他濱作用后的正在產(chǎn)生前血小板的巨核細(xì)胞的數(shù)量的變化。(4)通過(guò)實(shí)時(shí)定量Real-time PCR(q PCR)方法檢測(cè)吉西他濱作用后轉(zhuǎn)錄因子GATA-1、NF-E2、Fli-1及細(xì)胞周期相關(guān)蛋白的基因p21、Cyclin D1、Cyclin E1的表達(dá)變化。(5)通過(guò)Western blot方法檢測(cè)吉西他濱作用后ERK1/2、p-ERK1/2、p-P38、P38、AKT、p-AKT和LC3表達(dá)的變化。體內(nèi)研究:(1)小鼠眼眶靜脈取血法,應(yīng)用小鼠五分類血球儀進(jìn)行血細(xì)胞計(jì)數(shù),觀察吉西他濱處理后的小鼠血小板計(jì)數(shù)的變化情況并繪制曲線。(2)尾靜脈注射NHS-biotin標(biāo)記血小板,眼眶靜脈取血后Streptavidin-PE/CD41-FITC標(biāo)記血小板,流式細(xì)胞儀檢測(cè)吉西他濱處理后每日NHS-biotin標(biāo)記的血小板所占比例,連續(xù)檢測(cè)5 d,繪制血小板壽命曲線。(3)小鼠眼眶靜脈取血后留取血清檢測(cè)TPO、SDF1、IL-1細(xì)胞因子水平,頸椎脫臼法處死小鼠,取小鼠肝臟1小塊,提取總RNA,檢測(cè)肝臟TPO m RNA水平,同時(shí)取小鼠骨髓,應(yīng)用石蠟包埋及免疫組化方法觀察骨髓巨核細(xì)胞數(shù)量及形態(tài)變化。2.低劑量輻射對(duì)巨核細(xì)胞的增殖、分化及血小板生成及對(duì)吉西他濱引起的血小板減少的保護(hù)作用的研究(1)通過(guò)WST-1實(shí)驗(yàn)檢測(cè)不同劑量X線輻照后巨核細(xì)胞增殖率的變化。(2)通過(guò)CD41-FITC/PI雙染、CD41-FITC/CD61-PE雙染流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)LDR作用后巨核細(xì)胞多倍體形成、巨核細(xì)胞分化指標(biāo)(CD41+/CD61+)的變化。(3)應(yīng)用活細(xì)胞工作站的活細(xì)胞微分干涉相差顯微鏡觀察LDR作用后的巨核細(xì)胞產(chǎn)生前血小板的過(guò)程的影響,并制作視頻。應(yīng)用光學(xué)顯微鏡觀察并計(jì)數(shù)LDR作用后的正在產(chǎn)生前血小板的巨核細(xì)胞的數(shù)量的變化。(4)將6-8周SPF級(jí)雄性C57BL/6小鼠分為對(duì)照組、低劑量輻照組(100m Gy)、單純吉西他濱組(Gem 200 mg/kg),低劑量輻照后序貫吉西他濱組(提前24h 100 m Gy+Gem 200 mg/kg),小鼠眼眶靜脈取血法,應(yīng)用小鼠五分類血球儀進(jìn)行血細(xì)胞計(jì)數(shù),觀察小鼠血小板計(jì)數(shù)的變化情況并繪制曲線。結(jié)果:1.吉西他濱可抑制巨核細(xì)胞的增殖、多倍體形成及分化成熟,但無(wú)誘導(dǎo)凋亡WST-1法檢測(cè)巨核細(xì)胞的增殖活性,在劑量效應(yīng)研究中,我們發(fā)現(xiàn):與對(duì)照組相比,0.1-1μM的吉西他濱能夠明顯抑制巨核細(xì)胞的增殖,呈劑量依賴性。在時(shí)間效應(yīng)研究中,我們發(fā)現(xiàn):與對(duì)照組比較,吉西他濱作用后24-96 h細(xì)胞增殖抑制率明顯增加,呈時(shí)間依賴性,96 h細(xì)胞增殖抑制最明顯。流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)巨核細(xì)胞多倍體形成,結(jié)果發(fā)現(xiàn):與對(duì)照組相比,0.1μM和0.5μM吉西他濱均能抑制巨核細(xì)胞的多倍體形成,使16倍體、32倍體和64倍體的巨核細(xì)胞所占的比例減少,而4倍體和8倍體巨核細(xì)胞所占的比例增多;并且0.1μM和0.5μM吉西他濱組的平均倍體數(shù)也顯著減低。流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)巨核細(xì)胞CD41+/CD61+表達(dá)率,結(jié)果發(fā)現(xiàn):與對(duì)照組相比,0.1μM和0.5μM吉西他濱均能抑制巨核細(xì)胞的CD41+/CD61+的表達(dá),0.5μM吉西他濱組的巨核細(xì)胞的CD41+/CD61+的表達(dá)率減低更為顯著。流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)巨核細(xì)胞凋亡率,結(jié)果發(fā)現(xiàn):對(duì)照組巨核細(xì)胞正常分化成熟過(guò)程中伴隨細(xì)胞凋亡的發(fā)生,0.1μM和0.5μM吉西他濱組的細(xì)胞凋亡率較對(duì)照組無(wú)明顯差異。2.吉西他濱可抑制巨核細(xì)胞生成前血小板和血小板釋放的過(guò)程應(yīng)用活細(xì)胞工作站的活細(xì)胞微分干涉相差顯微鏡觀察巨核細(xì)胞產(chǎn)生前血小板的過(guò)程,并應(yīng)用光學(xué)顯微鏡觀察并計(jì)數(shù)正在產(chǎn)生前血小板的巨核細(xì)胞的數(shù)量,結(jié)果發(fā)現(xiàn):與對(duì)照組相比,吉西他濱0.1μM組和0.5μM組的巨核細(xì)胞產(chǎn)生前血小板和血小板釋放均受到抑制。3.吉西他濱可抑制轉(zhuǎn)錄因子GATA-1、NF-E2、Fli-1的表達(dá),促進(jìn)細(xì)胞周期相關(guān)蛋白的基因p21、Cyclin D1、Cyclin E1的表達(dá)應(yīng)用實(shí)時(shí)熒光定量PCR方法(q PCR)檢測(cè)GATA-1、NF-E2、Fli-1、p21、Cyclin D1、Cyclin E1基因表達(dá)的情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn):與對(duì)照組相比,吉西他濱0.5μM組的轉(zhuǎn)錄因子GATA-1、NF-E2、Fli-1基因表達(dá)顯著減低,而細(xì)胞周期相關(guān)蛋白基因p21、Cyclin D1、Cyclin E1基因表達(dá)不同程度升高,0.1μM吉西他濱組也有此趨勢(shì),但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。4.吉西他濱作用后LC3、p-P38蛋白表達(dá)增加,p-AKT蛋白表達(dá)降低,而p-ERK1/2表達(dá)無(wú)明顯變化應(yīng)用Western-blot法檢測(cè)p-ERK1/2、p-p38 MAPK、p-AKT、LC3的蛋白表達(dá)變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn):與對(duì)照組相比,吉西他濱0.1μM和0.5μM組的p-p38、LC3蛋白表達(dá)升高,p-AKT蛋白表達(dá)降低,而p-ERK蛋白表達(dá)水平無(wú)明顯變化5.吉西他濱可誘導(dǎo)小鼠血小板減少,但血小板壽命不受影響小鼠分為溶劑對(duì)照組(生理鹽水組)和吉西他濱給藥組,每日連續(xù)監(jiān)測(cè)血小板,結(jié)果發(fā)現(xiàn):與對(duì)照相比,吉西他濱可明顯誘導(dǎo)小鼠血小板逐漸減少,大約給藥后第7-8 d降至最低,第10-11 d恢復(fù)近正常水平,第13-14 d反彈性升高,第16-17 d逐漸恢復(fù)至正常水平。應(yīng)用流式細(xì)胞儀檢測(cè)和分析CD41+/Biotin+的血小板的比例,連續(xù)檢測(cè)5 d,根據(jù)CD41+/Biotin+的血小板衰減的比例計(jì)算出血小板的壽命。結(jié)果發(fā)現(xiàn):與對(duì)照組相比,吉西他濱雖然影響小鼠體內(nèi)血小板計(jì)數(shù),但并不影響小鼠體內(nèi)血小板的壽命,血小板壽命大約為5 d。6.吉西他濱作用后血小板數(shù)最低時(shí),小鼠肝臟TPO m RNA水平降低,而血清中TPO、SDF1和IL-1水平升高,骨髓中巨核細(xì)胞數(shù)量減少,體積減小小鼠分為溶劑對(duì)照組(生理鹽水組)和吉西他濱給藥組,每日連續(xù)監(jiān)測(cè)血小板,待血小板降至最低時(shí),處死小鼠,應(yīng)用q PCR方法檢測(cè)小鼠肝臟TPO m RNA水平,Elisa方法檢測(cè)血清中TPO、SDF-1和IL-1水平,HE染色觀察并計(jì)數(shù)骨髓巨核細(xì)胞。結(jié)果發(fā)現(xiàn):與對(duì)照組相比,吉西他濱組小鼠肝臟TPO m RNA水平降低,而血清中TPO水平增高,血清SDF-1和IL-1水平升高;小鼠骨髓中巨核細(xì)胞數(shù)量減少、體積減小。7.LDR可促進(jìn)巨核細(xì)胞增殖WST-1法檢測(cè)巨核細(xì)胞的增殖活性,在劑量效應(yīng)研究中,結(jié)果顯示:與對(duì)照組相比,25-100 m Gy的X線可促進(jìn)巨核細(xì)胞增殖,其中75 m Gy促進(jìn)增殖的效應(yīng)最為明顯;而當(dāng)輻射劑量超過(guò)200 m Gy時(shí),巨核細(xì)胞增殖受到顯著的抑制。在時(shí)間效應(yīng)研究中,結(jié)果顯示:與對(duì)照組比較,低劑量輻照75 m Gy后24-96 h細(xì)胞增殖明顯增加,24 h細(xì)胞增殖最明顯,48-96 h增殖不再繼續(xù)增加。8.LDR可促進(jìn)巨核細(xì)胞多倍體形成及分化成熟應(yīng)用CD41-FITC/PI雙染流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)LDR對(duì)巨核細(xì)胞多倍體形成,結(jié)果發(fā)現(xiàn):與對(duì)照組相比,75 m Gy可促進(jìn)巨核細(xì)胞的多倍體形成,使16倍體、32倍體的巨核細(xì)胞所占的比例增加,而2倍體、4倍體和8倍體巨核細(xì)胞所占的比例減少,平均倍體數(shù)增加。應(yīng)用CD41-FITC/CD61-PE雙染流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)LDR對(duì)巨核細(xì)胞CD41+/CD61+表達(dá)率。結(jié)果發(fā)現(xiàn):與對(duì)照組相比,75 m Gy X線可促進(jìn)巨核細(xì)胞的CD41+/CD61+的表達(dá)。9.LDR可促進(jìn)巨核細(xì)胞生成前血小板及血小板釋放應(yīng)用活細(xì)胞工作站的活細(xì)胞微分干涉相差顯微鏡觀察巨核細(xì)胞生成前血小板的動(dòng)態(tài)過(guò)程同時(shí)應(yīng)用普通光學(xué)顯微鏡觀察產(chǎn)生前血小板的巨核細(xì)胞并統(tǒng)計(jì)數(shù)量,結(jié)果發(fā)現(xiàn):與對(duì)照組相比,LDR2組(75 m Gy第0 h+75 m Gy第96 h)的巨核細(xì)胞生成前血小板和血小板釋放有所增加,而LDR1組(75 m Gy第0 h)組的巨核細(xì)胞前血小板生成及血小板釋放無(wú)影響。10.LDR可減輕化療藥物吉西他濱引起的血小板減少的程度將小鼠分為對(duì)照組、低劑量輻照組(100 m Gy)、單純吉西他濱組(Gem 200mg/kg),低劑量輻照后序貫吉西他濱組(提前24 h 100 m Gy+Gem 200 mg/kg),每日監(jiān)測(cè)各組血小板計(jì)數(shù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn):與對(duì)照組比較,吉西他濱組的血小板減低程度最嚴(yán)重,低劑量輻照后序貫吉西他濱給藥組,血小板減低程度有所減輕,而低劑量輻照組與對(duì)照組血小板數(shù)無(wú)明顯差異。結(jié)論:1.吉西他濱可抑制巨核細(xì)胞增殖、分化成熟以及血小板生成和釋放,但不誘導(dǎo)凋亡;2.吉西他濱可抑制巨核細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子GATA-1、NF-E2和Fli-1的表達(dá),促進(jìn)細(xì)胞周期相關(guān)蛋白的基因p21、Cyclin D1、Cyclin E1的表達(dá);3.吉西他濱作用后LC3、p-P38蛋白表達(dá)增加,p-AKT蛋白表達(dá)降低,而p-ERK1/2表達(dá)無(wú)明顯變化。4.吉西他濱可誘導(dǎo)小鼠血小板減少,但血小板壽命不受影響;5.吉西他濱作用后血小板數(shù)最低時(shí),小鼠肝臟TPO m RNA水平降低,而血清中TPO、SDF-1和IL-1水平升高,骨髓中巨核細(xì)胞數(shù)量減少,體積減小;6.LDR可促進(jìn)巨核細(xì)胞增殖、分化成熟、多倍體形成以及血小板生成和釋放;7.LDR可減輕化療藥物吉西他濱引起血小板減少的程度而發(fā)揮保護(hù)作用。
【學(xué)位單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R730.5;R558.2
【部分圖文】：

4圖 2.1 巨核細(xì)胞發(fā)育和血小板生成Figure 2.1 Megakaryocyte development and platelet production

巨核細(xì)胞的核內(nèi)有絲分裂

圖 2.3 TPO 與巨核細(xì)胞發(fā)育Figure 2.3 TPO and megakaryocyte developmentTPO 是巨核細(xì)胞發(fā)育過(guò)程發(fā)揮最重要的作用的細(xì)胞因子，除此之外，還有

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6 馬東初;CD226分子表達(dá)于造血干/祖細(xì)胞和巨核細(xì)胞譜系及神經(jīng)細(xì)胞譜系參與巨核細(xì)胞倍體化調(diào)控[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2005年

7 張峰;ITP患者CTL/NK介導(dǎo)的血小板殺傷機(jī)制[D];山東大學(xué);2005年

8 李啟明;巨核細(xì)胞與中性粒細(xì)胞相互作用機(jī)制及促巨核系生成的研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2006年

9 張磊;抗凋亡蛋白Bcl-x_L在巨核細(xì)胞分化中的作用及其在原發(fā)性血小板增多癥巨核細(xì)胞分化中表達(dá)的研究[D];中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2004年

10 王琳;慢性ITP患者血漿對(duì)體外巨核細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育和血小板形成的影響及機(jī)制探討[D];山東大學(xué);2006年

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1 王章飛;Tumstatin轉(zhuǎn)基因巨核細(xì)胞聯(lián)合吉西他濱抑制小鼠肺腺癌移植瘤生長(zhǎng)的實(shí)驗(yàn)研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2018年

2 鄒曉靜;小分子化合物調(diào)節(jié)多種細(xì)胞周期蛋白促進(jìn)巨核細(xì)胞的多倍體化[D];南方醫(yī)科大學(xué);2017年

3 顏呈呈;出現(xiàn)異常巨核細(xì)胞的獲得性再生障礙性貧血患者臨床特征及轉(zhuǎn)歸分析[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2017年

4 梁志鵬;巨核細(xì)胞異形性改變?cè)诠撬柙鲋承阅[瘤繼發(fā)骨髓纖維化的臨床相關(guān)性研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2013年

5 王琦;自噬參與巨核細(xì)胞成熟與前血小板釋放的初步研究[D];蘇州大學(xué);2013年

6 邢學(xué)仰;23例獲得性低巨核細(xì)胞性血小板減少性紫癜的臨床分析[D];汕頭大學(xué);2010年

7 馮斂;從臍血單個(gè)核細(xì)胞誘導(dǎo)巨核細(xì)胞體外擴(kuò)增及分化的實(shí)驗(yàn)研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2005年

8 黃曼;造血干細(xì)胞移植后血小板減少相關(guān)機(jī)制及干預(yù)研究[D];蘇州大學(xué);2016年

9 王婭;ITP血漿對(duì)巨核細(xì)胞生成影響機(jī)制的研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2012年

10 杜偉;骨髓增生異常綜合征與特發(fā)性血小板減少性紫癜骨髓巨核細(xì)胞的觀察[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2014年

本文編號(hào)：2821836