研究背景惡性胸腔積液是指原發(fā)于胸膜的惡性腫瘤或其他部位的惡性腫瘤轉(zhuǎn)移至胸膜腔引起的積液。肺癌是發(fā)生惡性胸腔積液最常見(jiàn)的原因。出現(xiàn)惡性胸腔積液表明腫瘤播散或已進(jìn)展至晚期,患者預(yù)期壽命將顯著縮短。惡性胸腔積液導(dǎo)致的呼吸困難、乏力等癥狀嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量。目前對(duì)于惡性胸腔積液的治療主要集中在以緩解呼吸困難癥狀為目的的治療性胸腔穿刺術(shù)、胸膜固定術(shù)或肋間埋管間斷引流胸腔積液等措施,但這些治療手段療效不佳,患者復(fù)發(fā)率較高。其主要原因是目前惡性胸腔積液的形成機(jī)制不清。材料和方法通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)分析臨床初診晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者血清及配對(duì)胸腔積液上清中外泌體標(biāo)本細(xì)胞程式死亡-配體1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)水平,明確 PD-L1 和預(yù)后的關(guān)系,明確血清和配對(duì)胸腔積液外泌體上PD-L1的一致性。分析不同熒光強(qiáng)度PD-L1水平的胸腔積液中常見(jiàn)免疫細(xì)胞的數(shù)量。2.構(gòu)建胸腔積液動(dòng)物模型,基于動(dòng)物模型基礎(chǔ)上探討胸腔內(nèi)腫瘤來(lái)源外泌體(tumor-derived exosomes,TEX)和磷酸鹽緩沖液(phosphate buffered saline,PBS)胸腔內(nèi)注射后對(duì)胸腔積液形成的影響,通過(guò)CD31染色、RNA轉(zhuǎn)錄組測(cè)序等明確TEX在促進(jìn)胸腔積液形成過(guò)程中的初步機(jī)制。3.在胸腔積液動(dòng)物模型基礎(chǔ)上,收集外泌體處理和PBS處理過(guò)的腫瘤組織、消化、研磨獲取細(xì)胞懸液,流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)CD4+T細(xì)胞,CD8+T細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞,巨噬細(xì)胞,樹(shù)突狀細(xì)胞,嗜中性粒細(xì)胞,自然殺傷細(xì)胞的比例并進(jìn)行比較。從小鼠中取出新鮮脾臟,研磨制成單細(xì)胞懸液,分選CD8+T細(xì)胞,加入TEX和PBS,共孵育并收集細(xì)胞進(jìn)行流式分析。檢測(cè)腫瘤殺傷能力。免疫細(xì)胞缺陷的裸鼠體內(nèi)重復(fù)相同的實(shí)驗(yàn),確認(rèn)TEX促進(jìn)胸腔積液形成是否與改變免疫細(xì)胞比例有關(guān)。4.檢測(cè),TEX上的PD-L1的水平。將高表達(dá)PD-L1的TEX加入到正常C57BL/6小鼠來(lái)源的CD8+ T細(xì)胞中,檢測(cè)其增殖能力。將抗PD-L1抗體和對(duì)照抗體與TEX孵育,再將TEX吸附至乳膠微粒進(jìn)行流式分析,確認(rèn)抗體的阻斷效果。之后將對(duì)照抗體和抗PD-L1抗體孵育后的TEX加入到小鼠來(lái)源的經(jīng)活化的免疫細(xì)胞中,收集細(xì)胞進(jìn)行流式分析。5.將TEX與抗PD-L1抗體孵育后,流式檢測(cè)TEX上PD-L1的水平,確定抗體的阻斷效果。將抗PD-L1抗體加入到PBS或TEX中孵育,再將其加入到體外培養(yǎng)的免疫細(xì)胞中。檢測(cè)免疫細(xì)胞的體外殺傷腫瘤能力和體外增殖能力,明確其對(duì)免疫細(xì)胞的抑制作用。將阻斷PD-L1的TEX打入小鼠胸腔內(nèi),分析成瘤后胸腔積液中免疫細(xì)胞的數(shù)量及胸腔積液的形成。實(shí)驗(yàn)結(jié)果1.66例患者血清外泌體流式檢測(cè)發(fā)現(xiàn),所有患者外泌體均存在不同程度的PD-L1,流式細(xì)胞顯示平均熒光強(qiáng)度范圍23.5-308,而25例健康對(duì)照組血清外泌體PD-L1平均熒光強(qiáng)度范圍5.1-15.2,兩組PD-L1水平有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.001)。配對(duì)胸腔積液檢測(cè)發(fā)現(xiàn),胸腔積液中PD-L1也同樣存在高表達(dá)情況,與血清外泌體上PD-L1表達(dá)存在正相關(guān)。而良性胸腔積液中外泌體上PD-L1水平較惡性胸腔積液顯著降低,同時(shí)分析發(fā)現(xiàn),PD-L1高的胸腔積液和低的胸腔積液上存在CD8+T細(xì)胞數(shù)量的差異,PD-L1高的胸腔積液中CD8+T細(xì)胞比例低。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)血清PD-L1水平高的患者,其預(yù)后較差,這提示外泌體上PD-L1可能通過(guò)某種途徑促進(jìn)腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移。2.將LLC細(xì)胞注射入小鼠胸腔內(nèi),同期分別給予30ug/50uLTEX和等量的PBS連續(xù)三次腔內(nèi)注射。第5天和14天活體成像結(jié)果顯示TEX組的小鼠胸腔內(nèi)的腫瘤成像強(qiáng)度明顯強(qiáng)于PBS組。第14天將小鼠處死后打開(kāi)胸腔,與PBS組相比,TEX組出現(xiàn)更多的肉眼可見(jiàn)的腫瘤組織,胸水的體積也更多。處死前尾靜脈注射伊文思藍(lán)(Evans'blue)溶液至小鼠體內(nèi),TEX組的胸水中的Evans'blue的量多于PBS組,證明TEX組的小鼠胸腔的血管滲透能力更強(qiáng),這有利于胸水形成。這些結(jié)果說(shuō)明TEX的胸腔注射能明顯促進(jìn)胸腔腫瘤的生長(zhǎng)和胸水的生成。3.將成瘤后14天的小鼠的腫瘤組織及胸膜取出,切片后對(duì)組織切片進(jìn)行CD31的免疫組化及免疫熒光染色。結(jié)果顯示,TEX組的腫瘤內(nèi)血管數(shù)量明顯多于PBS組,TEX組的胸膜組織的血管標(biāo)記物CD31的表達(dá)也強(qiáng)于PBS組。同時(shí)胸膜mRNA轉(zhuǎn)錄組測(cè)序發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial cell growth factor,VEGF)及IL-6表達(dá)在TEX組也較PBS組顯著升高,這些指標(biāo)被證實(shí)和免疫抑制密切相關(guān)。4.流式分析腫瘤組織細(xì)胞懸液發(fā)現(xiàn),與PBS組相比,TEX組內(nèi)胸膜腔腫瘤細(xì)胞懸液的CD8+T細(xì)胞的數(shù)量顯著下降,而中性粒細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和B細(xì)胞的數(shù)量沒(méi)有顯著差異。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)TEX還抑制CD8+ T細(xì)胞的活化標(biāo)志物CD69和interferony IFN-γ)的表達(dá)。TEX組來(lái)源的CD8+T細(xì)胞的腫瘤殺傷能力也明顯弱于PBS組。5.T細(xì)胞缺陷的裸鼠體內(nèi)進(jìn)行了相同的實(shí)驗(yàn),結(jié)果發(fā)現(xiàn)在裸鼠體內(nèi)TEX并不能促進(jìn)胸腔腫瘤的生長(zhǎng)。胸水體積以及胸水內(nèi)Evans' blue的量在PBS和TEX兩組之間沒(méi)有明顯差異。6.檢測(cè)了 TEX上的PD-L1的表達(dá)。流式分析顯示TEX上有豐富的PD-L1表達(dá)。將高表達(dá)PD-L1的TEX加入到正常C57BL/6小鼠來(lái)源的CD8+ T細(xì)胞中,結(jié)果顯示,TEX處理的CD8+T細(xì)胞的增殖能力明顯減弱。7.將抗PD-L1抗體加入到PBS或TEX中孵育,再將其加入到體外培養(yǎng)的CD8+T細(xì)胞中。結(jié)果顯示,阻斷PD-L1之后TEX對(duì)CD8+ T細(xì)胞的抑制作用消失。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中,阻斷PD-L1的TEX打入小鼠胸腔內(nèi),結(jié)果顯示,阻斷PD-L1之后TEX不再抑制CD8+ T細(xì)胞的數(shù)量。小鼠胸腔內(nèi)注射PD-L1抗體阻斷的TEX,結(jié)果顯示,TEX無(wú)法促進(jìn)胸腔腫瘤的生長(zhǎng)及胸腔積液的增加。結(jié)論1.腫瘤患者血清和配對(duì)胸腔積液中外泌體中普遍存在PD-L1表達(dá),表達(dá)水平越高的患者預(yù)后越差,提示外泌體上PD-L1表達(dá)可以作為預(yù)后標(biāo)志物。血清和配對(duì)胸腔積液中PD-L1表達(dá)有一定的相關(guān)性。同時(shí),高表達(dá)PD-L1的胸腔積液中CD8+T比例偏低。2.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),TEX能夠促進(jìn)胸腔積液的形成,其作用和TEX能夠促進(jìn)胸膜血管通透性增加有一定的關(guān)系。3.進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),TEX上PD-L1表達(dá)水平比較高的患者CD8+ T細(xì)胞的增殖能力明顯減弱,TEX高表達(dá)PD-L1能體外抑制CD8+T細(xì)胞的增殖并降低其殺傷能力。4.通過(guò)抗PD-L1藥物干預(yù)發(fā)現(xiàn),TEX介導(dǎo)的促腫瘤作用依賴于PD-L1,外泌體上的PD-L1表達(dá)通過(guò)降低CD8+ T細(xì)胞比例最終促進(jìn)了胸腔積液的產(chǎn)生。
【學(xué)位單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R730.2
【部分圖文】：

圖１：血清中外泌體透射電鏡技術(shù)檢測(cè)（圖Ａ：放大６００００倍；圖Ｂ：９００００明確的脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)，大小在５０－１５０ｎｍ之間．符合典型外泌體特征。Ｗｅｓｔｅ提取物高表達(dá)ＣＤ６３和ＴＳＧ１０１．而與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形成有關(guān)的蛋白ＧＲＰ９４不存一步說(shuō)明我們所離心獲取的提取物是內(nèi)體來(lái)源．句內(nèi)質(zhì)網(wǎng)無(wú)關(guān)；這表明．外泌體（圖Ｃ）。逡逑３．２．患者及健康對(duì)照人群一般特征逡逑我們共獲�。叮独砥诜切〖�(xì)胞肺癌患者的血清，２５例健康對(duì)照晚期肺癌患者中，男性４１例，女性２５例，中位年齡５８歲，其中例，３１例為既往或正在吸煙。其中３７例患者體能狀況評(píng)分為１分。腺癌患者占比最高，共５８例患者。其中發(fā)生胸腔積液轉(zhuǎn)移的有胸腔積液轉(zhuǎn)移的患者５１例。所有患者均未接受過(guò)放療、化療

圖３：腫瘤來(lái)源外泌體和健康人群的外泌體進(jìn)行流式檢測(cè)ＰＤ－Ｌｌ，結(jié)果顯示，腫瘤來(lái)體上ＰＤ－Ｌ１較健康人群顯著升高，中位值分別為９０．０和９．２邋（Ｐ＜０．００１）（圖Ａ）。ｂｌｏｔ分析顯示，ＰＤ－Ｌ１蛋白表達(dá)在腫瘤來(lái)源外泌體上高表達(dá)，而在健康人外泌體上低表Ｂ）邋0逡逑３．４氋與低ＰＤ－Ｌ１表達(dá)患者的臨床特征差異逡逑我們以６６例患者的ＰＤ－Ｌ１表達(dá)比例的中位值為ｃｕｔ－ｏｆｆ值（中位ＭＦＩ值為將６６例患者分為兩組，其中高表達(dá)組為３３人，低表達(dá)組為３３人。兩組一般特征見(jiàn)表２．逡逑比較發(fā)現(xiàn)，高水平ＰＤ－Ｌ１組的患者ＩＶｂ患者比例偏高，這提示腫瘤負(fù)荷和位多少可能影響患者的ＰＤ－Ｌ１水平，腫瘤轉(zhuǎn)移越廣泛，其外泌體ＰＤ－Ｌ１

圖４：以ＭＦＩ＝９０為分界．結(jié)果顯示，高ＭＦＩ組無(wú)論ＰＦＳ邋（圖Ａ）還是ＯＳ均顯著降低（Ｂ）邋0逡逑３．６邋ＰＤ－Ｌ１邋＾＾檢測(cè)逡逑我們對(duì)１２例患者進(jìn)行了動(dòng)態(tài)檢測(cè)，獲取了邋１２例患者治療兩周期后的外泌體并行ＰＤ－Ｌ１檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，總體上來(lái)講，兩周期后ＰＤ－Ｌ１水平顯著降低。但３例患者上升，其中上升組的３例患者的療效為２例進(jìn)展（ＰＤ），邋１例為穩(wěn)定（ＳＤ）而降低組患者的療效為６例部分緩解（ＰＲ），３例穩(wěn)定（ＳＤ），未見(jiàn)進(jìn)展（ＰＤ患者。逡逑３．７配對(duì)胸腔積液ＰＤ－Ｌ１表達(dá)及免疫細(xì)胞分析逡逑６６例患者中，其中１５例患者初診時(shí)存在胸腔積液，我們獲取了邋１１例患者的腔積液，對(duì)胸腔積液上清進(jìn)行超離獲取外泌體，同時(shí)獲�。忱悄[瘤患者的胸

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本文編號(hào)：2820896