目的:乳腺癌是全世界女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,嚴(yán)重威脅著女性的健康。ASCO最新數(shù)據(jù)報(bào)告,2016年美國(guó)有240,000的女性被診斷乳腺癌,有40,000患者因乳腺癌死亡。中國(guó)癌癥流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示,2015年我國(guó)被診斷乳腺癌的患者人數(shù)為272,400人,死亡人數(shù)為70,700人。盡管手術(shù)、化療、放療、內(nèi)分泌治療及靶向治療的應(yīng)用提高了乳腺癌患者的無(wú)疾病生存率和總生存率,但是還有很大比例的患者面臨腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移以及耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。因此,深入探討乳腺癌的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制,探索乳腺癌的耐藥原因,尋找能夠預(yù)測(cè)疾病復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及耐藥的生物標(biāo)志物,對(duì)改善乳腺癌的疾病轉(zhuǎn)歸及抵抗有效藥物的耐藥至關(guān)重要。袢狀核酸內(nèi)切酶1(Flap endonuclease-1,FEN1)作為一種結(jié)構(gòu)特異性的核酸酶,具有5'-flap核酸內(nèi)切酶(FEN)、缺口依賴性核酸內(nèi)切酶(GEN)和5'核酸外切酶(EXO)的活性,在岡崎片段的成熟、堿基切除修復(fù)、端粒穩(wěn)定性的維持、凋亡誘導(dǎo)的DNA降解、三核苷酸重復(fù)序列以及停止復(fù)制叉的重啟等多個(gè)DNA復(fù)制和修復(fù)過(guò)程中扮演重要角色。有報(bào)道證實(shí)FEN1多態(tài)性改變和基因突變,能夠使其DNA復(fù)制和修復(fù)等生物學(xué)功能出現(xiàn)缺陷或者喪失,從而引發(fā)基因組不穩(wěn)定和癌癥的發(fā)生。此外,很多研究發(fā)現(xiàn)FEN1的高表達(dá)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。既往研究發(fā)現(xiàn)FEN1在多種腫瘤組織其表達(dá)顯著高于癌旁組織,過(guò)表達(dá)FEN1能夠使正常乳腺上皮向腫瘤表型轉(zhuǎn)化,并且FEN1的高表達(dá)能夠增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞和胃癌細(xì)胞增殖,與乳腺癌的組織學(xué)分級(jí)和前列腺癌Gleason評(píng)分增高一致,說(shuō)明FEN1高表達(dá)在腫瘤惡變和增殖中發(fā)揮重要作用。還有一些單中心的回顧性研究發(fā)現(xiàn)FEN1高表達(dá)與乳腺癌、卵巢癌、胃癌的T分期、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化差等不良預(yù)后因素相關(guān),并且與無(wú)疾病生存期和總生存縮短相關(guān),說(shuō)明FEN1高表達(dá)在腫瘤轉(zhuǎn)移、預(yù)后中同樣具有至關(guān)重要的作用。但是,目前FEN1在腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮的作用和機(jī)制尚不明確,FEN1對(duì)腫瘤的預(yù)后意義也沒(méi)有大樣本、多中心的研究證實(shí),所以深入研究FEN1對(duì)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的影響和其疾病預(yù)后價(jià)值,對(duì)于了解腫瘤的轉(zhuǎn)移機(jī)制和尋找有效的腫瘤標(biāo)志物具有重要意義。耐藥是腫瘤治療過(guò)程中常見(jiàn)而棘手的問(wèn)題,而內(nèi)分泌治療的耐藥是激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者預(yù)后差的一個(gè)重要因素。既往有研究發(fā)現(xiàn)FEN1表達(dá)水平的增高在雌激素相關(guān)的乳腺癌和子宮癌最明顯,并且FEN1能夠直接與ERα相互作用,增強(qiáng)ERα與ERE的DNA轉(zhuǎn)錄功能,同時(shí)雌激素能夠?qū)EN1表達(dá)進(jìn)行調(diào)控,說(shuō)明FEN1與雌激素、ERα和ERE之間存在潛在的相互作用。此外還有研究初步發(fā)現(xiàn)FEN1的高表達(dá)與替莫唑胺、順鉑、紫杉醇、氟尿嘧啶等抗腫瘤藥物的耐藥相關(guān),抑制FEN1的表達(dá)可以增加抗腫瘤藥物的敏感性,但是這些研究都局限于MTT、細(xì)胞周期分析等現(xiàn)象層面,沒(méi)有對(duì)FEN1導(dǎo)致的耐藥進(jìn)行深入的機(jī)制探討和說(shuō)明,并且FEN1對(duì)于他莫昔芬敏感性的影響也無(wú)相關(guān)報(bào)道。所以,了解FEN1對(duì)他莫昔芬療效的影響,為逆轉(zhuǎn)乳腺癌內(nèi)分泌耐藥提供新的思路和研究基礎(chǔ)。本研究首先利用在線數(shù)據(jù)庫(kù)oncomine數(shù)據(jù)平臺(tái)和Kaplan Meimer plotter生存分析公共數(shù)據(jù)庫(kù)更加全面、客觀地評(píng)價(jià)FEN1 mRNA表達(dá)與乳腺癌患者的臨床病理學(xué)參數(shù)、臨床結(jié)局、分子分型和生存中的相關(guān)性和價(jià)值,并用本中心乳腺癌組織芯片驗(yàn)證。通過(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)FEN1參與三陰性乳腺癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移和ER陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞對(duì)他莫昔芬的耐藥,并且對(duì)FEN1促轉(zhuǎn)移和介導(dǎo)他莫昔芬耐藥的分子機(jī)制進(jìn)行了深入的探究,并且通過(guò)生存分析發(fā)現(xiàn)FEN1高表達(dá)是乳腺癌患者不良預(yù)后的生物標(biāo)志物。上述研究結(jié)果為進(jìn)一步認(rèn)識(shí)FEN1新的生物學(xué)作用提供理論基礎(chǔ)。材料與方法:1.采用倒置熒光顯微鏡觀察細(xì)胞形態(tài)及慢病毒轉(zhuǎn)染效率2.構(gòu)建沉默F(xiàn)EN1的化學(xué)合成siRNA和過(guò)表達(dá)FEN1基因的真核質(zhì)粒表達(dá)載體。3.構(gòu)建靶向沉默和過(guò)表達(dá)FEN1基因的慢病毒表達(dá)載體,建立穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的乳腺癌細(xì)胞系HCC1937、MDA-MB-231、MCF-7和T47D。4.采用Transwell法測(cè)定細(xì)胞遷移能力。5.采用MTT法測(cè)定細(xì)胞活力。6.采用集落形成實(shí)驗(yàn)觀察處理前后細(xì)胞克隆的形成。7.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)建立乳腺癌肺轉(zhuǎn)移模型,研究敲除及過(guò)表達(dá)FEN1表達(dá)對(duì)乳腺癌細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移病灶數(shù)的影響。8.HE及免疫組化染色檢測(cè)裸鼠肺組織標(biāo)本中乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移及FEN1表達(dá)。9.采用Western blot檢測(cè)FEN1,PTEN,p-AKT,AKT,p-ERK,ERK和GAPDH蛋白的表達(dá)。10.采用Real-time PCR技術(shù)檢測(cè)PTEN的mRNA表達(dá)水平及microRNA-26b-5p的表達(dá)水平。11.采用Gene Chip m RNA和miRNA Array檢測(cè)敲減FEN1前后乳腺癌細(xì)胞系中mRNA和microRNA表達(dá)譜。12.采用Lipofectamine2000試劑瞬時(shí)轉(zhuǎn)染FEN1的siRNA和過(guò)表達(dá)質(zhì)粒,以及轉(zhuǎn)染microRNA-26b-5p-mimic和microRNA-26b-5p-inhibitor。13.免疫組化檢測(cè)乳腺癌組織芯片中FEN1、pAKT、pERK的表達(dá)。14.GEO數(shù)據(jù)集采用下載并進(jìn)行差異性表達(dá)分析。15.所有數(shù)據(jù)采用3次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)結(jié)果,以均值±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)進(jìn)行表示。采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。組間比較采用t檢驗(yàn),P0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果:1、FEN1高表達(dá)與乳腺癌患者的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和三陰分子分型相關(guān)。Oncomine數(shù)據(jù)庫(kù)分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)FEN1 mRNA在乳腺癌組織表達(dá)高于乳腺正常組織,FEN1 mRNA表達(dá)與乳腺癌臨床病理學(xué)參數(shù)的關(guān)系結(jié)果顯示,FEN1表達(dá)水平與組織學(xué)分級(jí)正相關(guān),隨著分級(jí)的增加而增高,在發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N+)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M+)的乳腺癌患者中高表達(dá);FEN1表達(dá)與乳腺癌患者臨床結(jié)果的關(guān)系結(jié)果顯示,FEN1在發(fā)生3、5年腫瘤復(fù)發(fā)患者中mRNA表達(dá)高于無(wú)復(fù)發(fā)的患者,在術(shù)后1、3、5年出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者中FEN1 mRNA表達(dá)高于未發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者,在術(shù)后1年出現(xiàn)死亡的乳腺癌患者中FEN1 mRNA表達(dá)高于未死亡的患者;通過(guò)多個(gè)數(shù)據(jù)集的meta分析,結(jié)果顯示FEN1 mRNA在三陰性乳腺癌中的表達(dá)高于非三陰乳腺癌患者。上述結(jié)果提示,FEN1高表達(dá)與乳腺癌患者的不良預(yù)后的臨床病理學(xué)參數(shù)、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和三陰性乳腺癌的分子分型密切相關(guān)。2、FEN1 mRNA高表達(dá)與乳腺癌患者的不良預(yù)后相關(guān)。在線數(shù)據(jù)庫(kù)Kaplan Meier plotte分析結(jié)果顯示FEN1高表達(dá)乳腺癌患者的RFS、DMFS和OS顯著縮短,FEN1高表達(dá)對(duì)ER陽(yáng)性乳腺癌患者和ER陽(yáng)性接受他莫昔芬輔助內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者的RFS、DMFS和OS的影響更為明顯,在三陰性乳腺癌患者生存分析未見(jiàn)陽(yáng)性結(jié)果。以上結(jié)果說(shuō)明,FEN1 mRNA高表達(dá)與乳腺癌患者,尤其是ER陽(yáng)性和接受他莫昔芬輔助內(nèi)分泌治療的ER陽(yáng)性乳腺癌患者的不良預(yù)后相關(guān)。3、FEN1蛋白高表達(dá)與三陰性乳腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)。對(duì)本中心乳腺癌組織芯片進(jìn)行FEN1蛋白免疫組化染色,結(jié)果發(fā)現(xiàn)FEN1蛋白在三陰乳腺癌分子分型的表達(dá)高于非三陰的患者。三陰性乳腺癌亞組分析中,FEN1的高表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、更短的無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期和總生存期顯著相關(guān)。以上結(jié)果提示,FEN1高表達(dá)是三陰性乳腺癌發(fā)生疾病復(fù)發(fā)和死亡的生物標(biāo)志物。4、FEN1促進(jìn)三陰性乳腺癌細(xì)胞的遷移和轉(zhuǎn)移。應(yīng)用慢病毒表達(dá)載體建立沉默和過(guò)表達(dá)FEN1基因的穩(wěn)轉(zhuǎn)三陰性乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231和HCC1937,Transwell實(shí)驗(yàn)證實(shí)沉默F(xiàn)EN1降低細(xì)胞的遷移能力,MDA-MB-231細(xì)胞平均遷移率降至59.4±5.11%(p0.05),HCC1937細(xì)胞平均遷移率降至44.33±9.97%(p0.05);過(guò)表達(dá)FEN1增強(qiáng)細(xì)胞遷移能力,MDA-MB-231細(xì)胞平均遷移率上升至127.1±11.41%(p0.05),HCC1937細(xì)胞平均遷移率上升至206.31±16.27%(p0.05)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)建立乳腺癌肺轉(zhuǎn)移模型,將沉默和過(guò)表達(dá)FEN1基因及相應(yīng)對(duì)照組MDA-MB-231細(xì)胞經(jīng)裸鼠尾靜脈注射,8周后,分別計(jì)數(shù)四組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的肺轉(zhuǎn)移病灶數(shù),結(jié)果顯示NC-KD FEN1組肺轉(zhuǎn)移病灶數(shù)計(jì)算平均值為18.8±4.87,KD-FEN1組為5.6±2.3,(P0.05);計(jì)數(shù)NC-OE FEN1組肺轉(zhuǎn)移病灶數(shù)計(jì)算平均值為29.8±2.68,OE-FEN1組為67.8±13.16,(P0.05)。體外實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果均提示沉默F(xiàn)EN1降低三陰性乳腺癌細(xì)胞遷移及轉(zhuǎn)移,過(guò)表達(dá)FEN1促進(jìn)三陰性乳腺癌細(xì)胞遷移及轉(zhuǎn)移。5、FEN1依賴于PTEN/PI3K/AKT通路促進(jìn)三陰性乳腺癌細(xì)胞的遷移。為了研究FEN1促進(jìn)三陰性乳腺癌侵襲轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制,我們對(duì)敲減FEN1前后的乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231進(jìn)行mRNA表達(dá)譜芯片,GO分析和Pathway分析提示MAPK通路和PI3K通路變化最為明顯。對(duì)77例三陰性乳腺癌患者組織芯片進(jìn)行FEN1、pAKT、pERK免疫組織化學(xué)染色進(jìn)行相關(guān)性分析,發(fā)現(xiàn)FEN1與pAKT正相關(guān)(r=0.42,p=0.002),與pERK無(wú)顯著相關(guān)性(r=0.12,p=0.72)。通過(guò)Western blot方法檢測(cè)沉默和過(guò)表達(dá)FEN1基因的乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231中pERK和pAKT的變化情況,結(jié)果提示沉默F(xiàn)EN1后p AKT減少,過(guò)表達(dá)FEN1后的p AKT增多;而沉默或是過(guò)表達(dá)FEN1后,pERK無(wú)變化,我們推測(cè)FEN1可能是通過(guò)PI3K/AKT信號(hào)通路來(lái)影響三陰性乳腺癌的侵襲轉(zhuǎn)移。為了驗(yàn)證以上推論,我們?cè)谶^(guò)表達(dá)FEN1的細(xì)胞系中給予Akt抑制劑LY294002(20ng/ul),結(jié)果發(fā)現(xiàn)抑制p AKT能夠抵消過(guò)表達(dá)FEN1后細(xì)胞遷移能力的增加,說(shuō)明FEN1依賴PI3K/AKT通路促進(jìn)三陰性乳腺癌細(xì)胞的遷移。進(jìn)一步對(duì)PI3K/AKT通路的抑制分子PTEN的表達(dá)進(jìn)行檢測(cè),結(jié)果顯示FEN1能夠負(fù)調(diào)控PTEN蛋白的表達(dá),Realtime PCR檢測(cè)沉默和過(guò)表達(dá)FEN1后,PTEN的mRNA水平無(wú)變化。以上結(jié)果提示,FEN1抑制PTEN的表達(dá),活化AKT通路促進(jìn)三陰性乳腺癌細(xì)胞遷移,而FEN1對(duì)PTEN表達(dá)的影響可能來(lái)自于轉(zhuǎn)錄后水平。6、FEN1通過(guò)miR-26b-5p/PTEN/AKT促進(jìn)三陰性乳腺癌細(xì)胞的遷移。miRNAs是基因轉(zhuǎn)錄后修飾的重要途徑,我們推測(cè)FEN1可能是通過(guò)調(diào)控miRNA的表達(dá)實(shí)現(xiàn)抑制PTEN的表達(dá)。通過(guò)敲除FEN1前后的MDA-MB-231進(jìn)行miRNAs芯片分析和生物信息學(xué)預(yù)測(cè)靶向PTEN的miRNAs,并且用Realtime PCR和Western blot方法驗(yàn)證FEN1是通過(guò)miR-26b-5p調(diào)控PTEN促進(jìn)三陰性乳腺癌遷移。以上結(jié)果提示miR-26b-5p在FEN1介導(dǎo)的三陰性乳腺癌細(xì)胞遷移過(guò)程中起到關(guān)鍵的作用,FEN1通過(guò)miR-26b-5p負(fù)調(diào)控PTEN介導(dǎo)三陰性乳腺癌細(xì)胞的遷移。7、FEN1參與他莫昔芬耐藥。下載GEO數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)他莫昔芬耐藥的乳腺癌數(shù)據(jù)庫(kù),發(fā)現(xiàn)FEN1mRNA表達(dá)在他莫昔芬耐藥細(xì)胞中高于他莫昔芬敏感細(xì)胞,提示FEN1對(duì)他莫昔芬耐藥的過(guò)程中可能發(fā)揮作用。我們進(jìn)一步用細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證明MCF7和T47D過(guò)表達(dá)FEN1后,乳腺癌細(xì)胞對(duì)他莫昔芬敏感性降低;敲除FEN1后,他莫昔芬敏感性增加。以上結(jié)果提示FEN1參與了ER陽(yáng)性乳腺癌患者他莫昔芬的耐藥。結(jié)論:1.FEN1的高表達(dá)與乳腺癌復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移和三陰性分子分型相關(guān)。2.FEN1促進(jìn)三陰性乳腺癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移。3.FEN1通過(guò)mi R26b-5p/PTEN/AKT促進(jìn)三陰性乳腺癌細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移。4.FEN1在他莫昔芬耐藥的乳腺癌細(xì)胞系中高表達(dá),與他莫昔芬耐藥相關(guān)。5.FEN1高表達(dá)是他莫昔芬的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)。
【學(xué)位單位】：中國(guó)醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R737.9
【部分圖文】：

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文括分泌的、激酶、膜和已知基因-藥物靶點(diǎn)，這些對(duì)促進(jìn)新的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)的 發(fā) 現(xiàn) ， 對(duì) 侵 襲 性 乳 腺 癌 ， 特 別 是 轉(zhuǎn) 移 。 運(yùn) 用 oncomine 數(shù) 據(jù) 庫(kù) 平 臺(tái)（https://www.oncomine.com/resource/login.html ）查找乳腺癌相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)，分析 FEN1在乳腺癌組織中 mRNA 水平表達(dá)，篩選的限定條件為"Analysis Type: Cancer vs.Normal Analysis"，檢索參數(shù)為 p < 0.01，fold change>2，gene rank 為 top 5%; "CancerType: Breast Cancer; Clinical Outcome: Metastatic Event Status & Patient TreatmentResponse & Recurrence Status & Sample Recurrence Status & Survival Status;Molecular Subtype : Biomarker; Sample Type : Clinical Specimen; Data Type:mRNA" ，檢索參數(shù)為 p < 0.05 ，fold change>1.5。統(tǒng)計(jì)結(jié)果以 box plot 的形式輸出（圖 1）。

2.3.3 乳腺癌標(biāo)本收集及乳腺癌組織芯片制作409 例病理標(biāo)本取自 1998 年至 2008 年于中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院手術(shù)的乳腺癌患者，409 例病理標(biāo)本包括乳腺組織 35 例、乳腺癌組織 315 例、淋巴結(jié)反應(yīng)性增生 29 例,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌 30 例，本研究在中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)進(jìn)行備案。將 409 例乳腺癌組織標(biāo)本制作成組織芯片（技術(shù)上由上海芯超生物科技有限公司提供）（圖 2），簡(jiǎn)要制作步驟如下：存檔蠟塊經(jīng)病理專家復(fù)診及組織定位后，應(yīng)用組織陣列儀在空白的受體蠟塊上鉆孔(直徑1mm)，然后在原始蠟塊上穿刺，每個(gè)石蠟標(biāo)本取兩點(diǎn)(直徑為 1mm)，放入受體蠟塊孔內(nèi)，直至將所有組織標(biāo)本全部種植于受體蠟塊中，制作成陣列塊；應(yīng)用切片機(jī)連續(xù)切片，厚度為 4 微米；撈片，烤片后，再次由病理科教授進(jìn)行審查確認(rèn)，證實(shí)每個(gè)腫瘤樣本均為乳腺癌標(biāo)本，并對(duì)病理組織學(xué)類型進(jìn)行會(huì)診，制作成可供免疫組化染色使用的組織芯片數(shù)張。

圖 5Oncomine 數(shù)據(jù)庫(kù)分析 FEN1 與乳腺癌分子分型的相關(guān)性A．FEN1 mRNA 高表達(dá)與 ER 陰性正相關(guān)，B．FEN1mRNA 高表達(dá)與三陰性正相關(guān).2應(yīng)用在線數(shù)據(jù)Kaplan Meier plotter分析FEN1 mRNA表達(dá)與乳腺癌患者預(yù)后利用在線數(shù)據(jù)庫(kù)Kaplan Meier plotter對(duì)FEN1在乳腺癌患者中的預(yù)后進(jìn)行分析。部乳腺癌患者的生存分析結(jié)果顯示，F(xiàn)EN1 高表達(dá)患者的 RFS 縮短（HR=1.69，<1E-16），DMFS 縮短（HR=1.38，p=0.0018），OS 縮短（HR=1.6，p=0.00011）（圖）；ER 陽(yáng)性乳腺癌患者的生存分析結(jié)果顯示，F(xiàn)EN1 高表達(dá)患者的 RFS 縮短HR=1.64，p=3.3E-8），DMFS 縮短（HR=1.76，p=0.0023），OS 縮短（HR=2.15，=0.00038）（圖 7）；ER 陽(yáng)性接受他莫昔芬輔助內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者生存分析果顯示，F(xiàn)EN1 高表達(dá)患者的 RFS 縮短（HR=1.73，p=0.00055），DMFS 縮短HR=1.97，p=0.012），OS 縮短（HR=1.59，p=0.29）（圖 8）；三陰性乳腺癌患者生

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8 陳暢;黃欣;茅楓;周易冬;林燕;孫強(qiáng);;乳腺癌眼部轉(zhuǎn)移的診治現(xiàn)狀[J];中華乳腺病雜志(電子版);2018年05期

9 易堅(jiān);劉志勇;劉鳳恩;;二氫丹參酮Ⅰ抑制乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的機(jī)制[J];廣東醫(yī)學(xué);2016年22期

10 夏超;鄭馬慶;劉媛;陳群英;陳妍;黃新恩;許瀟月;沈波;;槲寄生抗腫瘤有效成份提取及其對(duì)乳腺癌細(xì)胞的抑制作用[J];南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版);2016年11期

相關(guān)會(huì)議論文 前10條

1 錢明;黃劍浜;肖楊;鄭海榮;;利用高頻超聲刺激探究乳腺癌細(xì)胞侵襲性[A];2016年全國(guó)聲學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2016年

2 楊永長(zhǎng);黃文芳;劉華;肖代雯;姜偉;;乳腺癌細(xì)胞核差異蛋白篩選[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第七次全國(guó)中青年檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2012年

3 陸勁松;邵志敏;吳炅;韓企夏;沈鎮(zhèn)宙;;新型維甲酸抑制乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)及誘導(dǎo)凋亡的機(jī)制研究[A];2000全國(guó)腫瘤學(xué)術(shù)大會(huì)論文集[C];2000年

4 白霞;傅建新;丁凱陽(yáng);王兆鉞;阮長(zhǎng)耿;;組織因子途徑抑制物-2在乳腺癌細(xì)胞中的表達(dá)研究[A];第10屆全國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)會(huì)議論文摘要匯編[C];2005年

5 戴建建;章靜茹;陳峰;馬道新;紀(jì)春巖;;EGFR抑制劑對(duì)乳腺癌細(xì)胞生物學(xué)活性的影響[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)第十三屆全國(guó)血栓與止血學(xué)術(shù)會(huì)議暨“血栓栓塞性疾病（血栓與止血）基礎(chǔ)與臨床研究進(jìn)展”論文摘要匯編及學(xué)習(xí)班講義[C];2011年

6 李俊;繆蘇宇;李曉敏;束永前;王水;殷詠梅;;腫瘤壞死因子-α對(duì)乳腺癌細(xì)胞CD44表達(dá)的調(diào)控以及影響細(xì)胞遷徙的機(jī)制探討[A];2010’全國(guó)腫瘤分子標(biāo)志及應(yīng)用學(xué)術(shù)研討會(huì)暨第五屆中國(guó)中青年腫瘤專家論壇論文匯編[C];2010年

7 ;不同分子量肝素對(duì)乳腺癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移能力的影響(英文)[A];第十一屆全國(guó)青年藥學(xué)工作者最新科研成果交流會(huì)論文集[C];2012年

8 汲振余;李懿;范丹丹;;膜骨架蛋白4.1N負(fù)調(diào)控乳腺癌細(xì)胞的粘附、遷移及侵襲[A];2013醫(yī)學(xué)前沿論壇暨第十三屆全國(guó)腫瘤藥理與化療學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2013年

9 趙麗;曹英林;;降鈣素體外抑制乳腺癌細(xì)胞的作用[A];中國(guó)免疫學(xué)會(huì)第四屆學(xué)術(shù)大會(huì)會(huì)議議程及論文摘要集[C];2002年

10 趙麗;曹英林;;降鈣素體外抑制乳腺癌細(xì)胞的作用[A];中國(guó)免疫學(xué)會(huì)第四屆學(xué)術(shù)大會(huì)會(huì)議議程及論文摘要集[C];2002年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前10條

1 記者 張夢(mèng)然;轉(zhuǎn)移乳腺癌細(xì)胞休眠不死之謎破解[N];科技日?qǐng)?bào);2018年

2 本報(bào)記者 劉霞;大數(shù)據(jù)算法在諸多領(lǐng)域“弄潮”[N];科技日?qǐng)?bào);2017年

3 南方日?qǐng)?bào)記者 嚴(yán)慧芳 通訊員 宋莉萍;長(zhǎng)期喝蜂王漿會(huì)致癌？[N];南方日?qǐng)?bào);2017年

4 記者 毛黎;美發(fā)現(xiàn)有效抑制乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的分子[N];科技日?qǐng)?bào);2010年

5 ;專家發(fā)現(xiàn)抑制DNA修補(bǔ)可殺死乳腺癌細(xì)胞[N];中國(guó)高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)導(dǎo)報(bào);2005年

6 記者 毛磊;乳腺癌干細(xì)胞被美專家發(fā)現(xiàn)[N];新華每日電訊;2003年

7 記者 宋心德;圓白菜、胡蘿卜能防乳腺癌[N];新華每日電訊;2004年

8 余志平;肥胖致癌的“罪魁禍?zhǔn)住盵N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2001年

9 張中橋;VEGF對(duì)乳腺癌的生長(zhǎng)起重要作用[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2002年

10 張維彬 汪波 石靈春;中醫(yī)藥在乳腺癌治療中的運(yùn)用[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2003年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 馬蕓;乳腺癌組織中FANCF相關(guān)基因的表達(dá)及其與順鉑耐藥的作用機(jī)制研究[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2018年

2 趙建華;MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)聯(lián)合鉬靶在乳腺癌早期診治臨床路徑中的價(jià)值研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2017年

3 李俊堂;miR-568抑制乳腺癌細(xì)胞體內(nèi)外轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2014年

4 王秋麗;攜帶自殺基因Dm-dNK和CD40L的選擇復(fù)制型腺病毒對(duì)乳腺癌殺傷作用的研究[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2018年

5 徐璐;袢狀核酸內(nèi)切酶FEN1參與乳腺癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移及他莫昔芬耐藥的機(jī)制研究[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2018年

6 林姝;miR-30c和miR-181a調(diào)控腫瘤阿霉素耐藥與發(fā)生發(fā)展的機(jī)制研究[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2018年

7 劉崇;SALL4與乳腺癌生物學(xué)行為的相關(guān)性及影響乳腺癌阿霉素耐藥性的機(jī)制研究[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2018年

8 楊得娟;乳腺癌細(xì)胞分解利用脂肪細(xì)胞來(lái)源的脂質(zhì)促進(jìn)自身惡性發(fā)展的研究探討[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2017年

9 劉蜀;MAP2K4在乳腺癌中的表達(dá)、功能及分子機(jī)制的初步研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2018年

10 劉鵬英;Prohibitin對(duì)雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌中雄激素受體表達(dá)調(diào)控的研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2018年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 張艾潔;黃芩苷對(duì)高侵襲性乳腺癌的作用及分子機(jī)制研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2017年

2 于鶴;同一觀察者對(duì)乳腺癌Ki67免疫組化檢測(cè)結(jié)果判讀重復(fù)性研究[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2018年

3 董程程;EZH2相互作用蛋白在乳腺癌細(xì)胞中功能研究[D];桂林醫(yī)學(xué)院;2018年

4 張恒t@;ING3過(guò)表達(dá)對(duì)乳腺癌細(xì)胞生物學(xué)特性影響[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2018年

5 楊德春;血尿酸水平與乳腺癌臨床相關(guān)性研究[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2018年

6 陳婉;阿霉素及其納米載藥系統(tǒng)在敏感及耐藥乳腺癌中的抗癌作用及機(jī)制研究[D];浙江大學(xué);2016年

7 陳趣;IL-6R mRNA對(duì)卵巢癌、肺癌和乳腺癌的預(yù)后作用研究[D];蘇州大學(xué);2018年

8 謝逸;1,25(OH)_2D_3通過(guò)調(diào)節(jié)Ras表達(dá)干預(yù)乳腺癌細(xì)胞增殖、凋亡的實(shí)驗(yàn)研究[D];湖南師范大學(xué);2018年

9 杜佩云;MiR-296-5p/GAB對(duì)雌激素信號(hào)通路的調(diào)節(jié)及功能研究[D];福建農(nóng)林大學(xué);2015年

10 黃竹媛;MRI聯(lián)合USPIO示蹤技術(shù)對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移早期發(fā)現(xiàn)的實(shí)驗(yàn)研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2018年

本文編號(hào)：2816359