背景:美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)中心(NCCN)在2000年將癌因性疲乏(cancer-related fatigue,CRF)定義為由癌癥或癌癥治療引起的、能擾亂機體正常功能的、非同尋常的、持久疲乏的主觀感覺,這種疲乏與近期體力活動不成比例,具有持續(xù)性的特點。神經(jīng)內(nèi)分泌是人體的能量調(diào)節(jié)的核心系統(tǒng),為深入探討CRF的機制,必須首先確定CRF與神經(jīng)內(nèi)分泌的生物相關(guān)性。癌因性疲乏(CRF)概念的引入,有利于引導(dǎo)人們重視癌癥及癌癥治療對人體正常機能的整體影響,符合現(xiàn)代整體觀的醫(yī)學(xué)模式。治療CRF本質(zhì)上就是更加科學(xué)全面的治療因癌癥失去健康的患者,從根本上以患者整體的概念取代單一的癌癥作為腫瘤患者治療的最高目標(biāo)。CRF的科學(xué)治療應(yīng)以扶正祛邪為核心原則,即在消除腫瘤或減輕腫瘤負荷的同時,應(yīng)兼顧人體正常機能的運轉(zhuǎn),扶正與祛邪之間相輔相成。從CRF的核心治療原則出發(fā),熱學(xué)療法以其獨特的優(yōu)勢脫穎而出,成為腫瘤綜合治療中非常重要的特色治療手段之一。本研究首次以CRF概念為引導(dǎo),結(jié)合熱學(xué)療法扶正祛邪的抗癌特色探索了腫瘤治療中以人為本取代以病為本的臨床實踐路徑,完成了在CRF概念引導(dǎo)下基于熱學(xué)療法臨床應(yīng)用的相對完善的系統(tǒng)理論構(gòu)建。第一部分:癌因性疲乏機制探討目的:初步探討癌因性疲乏(cancer-related fatigue,CRF)與神經(jīng)內(nèi)分泌的相關(guān)性,為CRF生物學(xué)機制的進一步深入研究提供參考依據(jù)。方法:選取康復(fù)期肺癌患者進行研究,設(shè)置疲乏組及非疲乏對照組。利用多維疲乏癥狀量表-簡化版(multidimensional fatigue symptom inventory-short form,MFSI-SF)和疲勞癥狀量表(fatigue symptom inventory,FSI)對所有患者進行調(diào)查,評估患者的CRF狀況。采集所有納入患者的清晨8:00靜脈血,以電化學(xué)發(fā)光法檢測患者血清皮質(zhì)醇激素、血清甲狀腺激素(T3,T4,FT3,FT4)及促甲狀腺激素(TSH)的濃度;以酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清中促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的濃度。應(yīng)用SPSS軟件19.0版對所得臨床數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果:按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn),最終納入59例康復(fù)期肺癌患者,按照患者的CRF情況分為疲乏組(39例)和非疲乏組(20例)兩組。疲乏組的血清皮質(zhì)醇激素及血清甲狀腺激素(T3,T4,FT3,FT4)濃度均低于非疲乏組,疲乏組的血清ACTH濃度高于非疲乏組,且組間差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05),血清TSH濃度在兩組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。疲乏組患者的MFSI-SF評分與血清皮質(zhì)醇及甲狀腺激素濃度均呈負相關(guān)(r=-0.820,-0.893,-0.797,-0.717,-0.855;P0.05);疲乏組患者的FSI評分與血清中所測得的皮質(zhì)醇激素濃度及甲狀腺激素濃度均呈負相關(guān)(r=-0.778,-0.772,-0.659,-0.661,-0.653;P0.05);疲乏組患者的MFSI-SF評分、FSI評分與血清ACTH濃度均呈正相關(guān)(r=0.813,0.629;P0.05)。結(jié)論:康復(fù)期肺癌患者的CRF與腎上腺軸及甲狀腺軸的神經(jīng)內(nèi)分泌相關(guān)。疲乏患者的皮質(zhì)醇及甲狀腺激素的水平顯著低于非疲乏患者,且其在血清中的濃度會影響患者CRF的程度。癌癥損害對患者神經(jīng)內(nèi)分泌的負反饋調(diào)節(jié)系統(tǒng)有較為復(fù)雜的影響,在本研究中,疲乏患者血清中皮質(zhì)醇的促激素ACTH水平升高,而甲狀腺激素的促激素TSH的血清濃度則維持在正常范圍內(nèi)。第二部分:熱療治療癌因性疲乏的基礎(chǔ)及臨床研究目的:基礎(chǔ)實驗通過熱療對放化療的抗癌增敏效果的研究,為臨床研究提供理論支持;臨床研究通過CRF評分變化直接評估熱療治療CRF的臨床效果,并通過常用具體臨床指標(biāo)的分析,深入探討熱療治療CRF的臨床機制。方法:將人肺腺癌細胞株A549常規(guī)傳代培養(yǎng)于RPMI-1640培養(yǎng)液中,所有實驗步驟均選用對數(shù)生長期細胞。設(shè)置化療組及放療組為對照組,同時設(shè)置單純培養(yǎng)組為空白對照組,實驗組包括熱化聯(lián)合組、熱放聯(lián)合組,熱化聯(lián)合組及熱放聯(lián)合組又分別設(shè)置41℃及43℃兩個不同的溫度組,共為7組。各組干預(yù)完成后37℃繼續(xù)培養(yǎng)48h,然后以臺盼藍拒染法測定細胞存活率、噻唑藍(MTT)比色法測定增殖抑制率、碘化丙啶(PI)染色法流式細胞儀測定細胞凋亡率,實驗重復(fù)3次。應(yīng)用19.0版SPSS軟件進行實驗數(shù)據(jù)處理分析。選取非小細胞肺癌(NSCLC)CRF患者進行臨床研究,隨機分為熱療聯(lián)合組及同步放化療對照組,熱療聯(lián)合組在對照組的基礎(chǔ)上加以同步熱療。利用MFSI-SF和FSI對所有患者治療前后的CRF程度進行評估。按WHO標(biāo)準(zhǔn)評估患者的完全緩解率(CR)、部分緩解率(PR)、穩(wěn)定率(SD)、進展率(PD)及總有效率的數(shù)據(jù),詳細觀測并記錄治療后的毒副反應(yīng),選取主要的毒副反應(yīng)指標(biāo)進行組間對比分析。采用免疫熒光法及流式細胞儀測定患者外周血治療前后的NK細胞、T淋巴細胞亞群的百分率及CD4+/CD8+的分布比例,對比免疫功能變化。應(yīng)用SPSS軟件19.0版對所得臨床數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果:基礎(chǔ)實驗中熱化聯(lián)合組的癌細胞存活率顯著低于單純化療組,熱放聯(lián)合組的癌細胞存活率顯著低于單純放療組;熱化聯(lián)合組的癌細胞增殖抑制率及凋亡率均顯著高于單純化療組,熱放聯(lián)合組的癌細胞增殖抑制率及凋亡率均顯著高于單純放療組;這些組間差異均存在統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。臨床研究最終納入CRF肺癌患者共107例,計算機隨機分為熱療聯(lián)合組(52例)和對照組(55例)兩組,對照組2例患者因毒副反應(yīng)過重中途退出,熱療聯(lián)合組和對照組最終納入分析的患者分別為52例和53例。熱療聯(lián)合組與對照組患者治療前的CRF程度應(yīng)用MFSI-SF與FSI兩種評分系統(tǒng)顯示組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。熱療聯(lián)合組MFSI-SF評分與FSI評分在治療后降低,與治療前的CRF評分差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。對照組MFSI-SF評分與FSI評分在治療后升高,與治療前的CRF評分差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。在MFSI-SF評分與FSI評分系統(tǒng)中,熱療聯(lián)合組治療后的CRF評分均顯著低于同步放化療組治療后的CRF評分(P0.05)。熱療聯(lián)合組與對照組的完全緩解率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05),熱療聯(lián)合組患者的部分緩解率和總有效率均顯著高于同步放化療對照組(P0.05)。熱療聯(lián)合組的放射性肺炎、放射性食管炎、骨髓抑制、消化道反應(yīng)及肝腎損傷的中重度毒副反應(yīng)發(fā)生率均低于對照組,組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。熱療聯(lián)合組的CD3+、CD4+及NK等淋巴細胞及CD4+/CD8+的分布比例在治療后顯著高于對照組(P0.05),CD8+細胞無顯著差別(P0.05)。結(jié)論:基礎(chǔ)實驗從細胞水平證實了熱療對放化療的抗癌增敏作用。臨床研究表明熱療治療CRF安全有效,能顯著改善CRF肺癌患者的疲乏程度。熱療協(xié)同放化療提高抗癌有效性,是熱療治療CRF祛邪途徑的具體臨床機制;熱療有利于降低放化療的毒副反應(yīng)并改善患者的抗腫瘤免疫機能,是熱療治療CRF扶正途徑的具體臨床機制。治療CRF本質(zhì)上就是更加科學(xué)、更加全面的治療因癌癥失去健康的患者,從根本上以患者整體的概念取代單一的癌癥作為腫瘤患者治療的最高目標(biāo)。因本章樣本量相對較小,本文第三章采用了Meta分析的方法,系統(tǒng)綜合了高質(zhì)量的大樣本數(shù)據(jù)來完成第二章的理論驗證。第三部分:腫瘤熱學(xué)療法臨床應(yīng)用的系統(tǒng)研究目的:CRF治療就是從根本上追求更好更科學(xué)的抗癌治療方案。以CRF扶正祛邪的治療原則為出發(fā)點,以熱學(xué)療法為研究核心,系統(tǒng)評價熱學(xué)療法聯(lián)合常規(guī)療法與單獨常規(guī)療法比較治療肺癌、食管癌、直腸癌、胃癌及肝癌共5大類腫瘤的祛邪及扶正的具體臨床指標(biāo)。探討熱學(xué)療法的臨床應(yīng)用價值,為熱學(xué)療法治療腫瘤及CRF的臨床實踐及研究提供參考。方法:首先確定文獻的納入排除標(biāo)準(zhǔn),并通過預(yù)檢索制定科學(xué)的檢索策略。檢索源包括The Cochrane Library、PubMed、EMBASE、Web of Science、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)和萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫(WanFang)共8個數(shù)據(jù)庫,Google Scholar、Medical Matrix等互聯(lián)網(wǎng)資源,以及相關(guān)的重要書籍等紙質(zhì)版資源。以保證查全率從而避免漏檢重要文獻為主要原則,常規(guī)檢索與追溯參考文獻的方式同時進行,收集所有熱學(xué)療法聯(lián)合常規(guī)療法對比單獨常規(guī)療法治療五類腫瘤的隨機對照試驗(randomized controlled trials,RCTs)。充分應(yīng)用EndNote及Excel軟件,按照研究計劃書執(zhí)行文獻篩選和資料提取。參照Cochrane標(biāo)準(zhǔn)對所有納入分析的文獻進行質(zhì)量評估,并選用恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計方法使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan軟件5.3版實施Meta分析。所有的方法步驟按照整體的技術(shù)路線進行。結(jié)果:檢索完成后獲得文獻總量9098篇,通過逐層篩選,最終納入216個RCT,其中英文文獻共計32篇。最終納入的32篇英文文獻全部被SCI收錄,分別來自于日本、中國、德國、韓國、荷蘭、烏克蘭、美國、俄國、希臘、丹麥以及意大利等11個不同的國家。所有研究共計納入16069例癌癥患者,其中熱學(xué)療法聯(lián)合組共8037例患者,常規(guī)療法對照組共8032例患者。(1)肺癌最終納入47篇RCT,共納入3083名患者,其中聯(lián)合組1551例,對照組1532例。Meta分析結(jié)果顯示:(1)與單獨常規(guī)療法相比,聯(lián)合溫?zé)岑煼ㄓ欣谔岣叻伟┗颊叩拈L期生存率及近期療效。(2)與單獨常規(guī)療法相比,聯(lián)合溫?zé)岑煼ㄅR床安全性良好,且有利于降低部分毒副反應(yīng)的發(fā)生率。(2)食管癌最終納入46篇RCT,共納入3508名患者,其中聯(lián)合組1771例,對照組1737例。Meta分析結(jié)果顯示:(1)與單獨常規(guī)療法相比,聯(lián)合溫?zé)岑煼ㄓ欣谔岣呤彻馨┗颊叩拈L期生存率及近期療效。(2)與單獨常規(guī)療法相比,聯(lián)合溫?zé)岑煼ㄅR床安全性良好,且有利于降低部分毒副反應(yīng)的發(fā)生率。(3)直腸癌最終納入35篇RCT,共納入2415名患者,其中聯(lián)合組1196例,對照組1219例。Meta分析結(jié)果顯示:(1)與單獨常規(guī)療法相比,聯(lián)合溫?zé)岑煼ㄓ欣谔岣咧蹦c癌患者的長期生存率及近期療效。(2)與單獨常規(guī)療法相比,聯(lián)合溫?zé)岑煼ㄅR床安全性良好,且有利于降低部分毒副反應(yīng)的發(fā)生率。(4)胃癌最終納入34篇RCT,共納入3018名患者,其中聯(lián)合組1546例,對照組1472例。Meta分析結(jié)果顯示:(1)與單獨化療相比,聯(lián)合溫?zé)岑煼ㄓ欣谔岣呶赴┗颊叩拈L期生存率及近期療效。(2)與單獨化療相比,聯(lián)合溫?zé)岑煼ㄅR床安全性良好,且有利于降低部分毒副反應(yīng)的發(fā)生率。(5)肝癌最終納入54篇RCT,共納入4045名患者,其中聯(lián)合組1973例,對照組2072例。Meta分析結(jié)果顯示:(1)與單獨TACE相比,聯(lián)合熱學(xué)療法有利于提高肝癌患者的長期生存率及近期療效。(2)與單獨TACE相比,聯(lián)合熱學(xué)療法臨床安全性良好,且有利于降低部分毒副反應(yīng)的發(fā)生率。結(jié)論:與單獨常規(guī)療法治療五類腫瘤相比,熱學(xué)療法聯(lián)合常規(guī)療法能顯著提高患者的長期生存率和近期療效,具有良好的臨床安全性,并有利于降低部分常規(guī)療法引起的毒副反應(yīng)。治療CRF要求以患者整體的概念取代單一的癌癥作為腫瘤患者治療的最高目標(biāo),因而需要同時提高治療的有效性和安全性。從CRF的角度考慮,熱學(xué)療法在提高腫瘤治療有效性的同時能降低常規(guī)療法對腫瘤患者的傷害,同時提高了綜合治療的有效性和安全性,因而有利于從整體上改善患者的CRF的程度。熱學(xué)療法的臨床效果依賴于熱療技術(shù)的成長,本研究為腫瘤熱學(xué)療法的實踐及熱療技術(shù)開發(fā)提供了較為系統(tǒng)的臨床參考證據(jù)。
【學(xué)位單位】：蘭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R730.5

【參考文獻】

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本文編號：2812885