【摘要】：結(jié)直腸癌在全球惡性腫瘤的發(fā)病率位居第三位,同時也是死亡率排第四的惡性腫瘤。其發(fā)病情況有顯著的地區(qū)性差異,高發(fā)區(qū)主要集中在北美等發(fā)達(dá)國家。但近幾年隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展,人們的生活方式尤其是飲食結(jié)構(gòu)的變化,全球結(jié)直腸癌的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)制與環(huán)境、遺傳和慢性炎癥等多種因素有關(guān),雖然在預(yù)防和治療方面取得了顯著成績,但仍有約20%的結(jié)直腸癌患者在診斷之初就發(fā)現(xiàn)伴有轉(zhuǎn)移。目前,結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的診斷及預(yù)防仍是一個主要難題,新的生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)成為迫切的需要。SIRT1(Sirtuin1)是一類NAD+依賴的Ⅲ型去乙�；�,對組蛋白和非組蛋白都能產(chǎn)生作用。SIRT1對衰老、細(xì)胞分化和氧化應(yīng)激都有影響,另外SIRT1在腫瘤發(fā)生中起重要作用。最近的研究表明SIRT1在某些腫瘤中高表達(dá),但它在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用仍存在爭議。SIRT1可能通過抑制p53等抑癌基因而成為腫瘤促進(jìn)基因,SIRT1也可能通過抑制一些癌基因或癌癥相關(guān)蛋白來起到抑制腫瘤的作用。我們的報道指出,SIRT1在體外和體內(nèi)實驗中通過抑制mi R-15b-5p的轉(zhuǎn)錄抑制結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移。其中的機(jī)制是:SIRT1通過去乙�；疉P-1蛋白,抑制其對mi R-15b-5p的轉(zhuǎn)錄激活;并且,mi R-15b-5p下游靶向抑制脂肪酸β氧化過程的限速酶ACOX1。SIRT1與ACOX1的表達(dá)在結(jié)直腸癌細(xì)胞和移植瘤組織中呈正相關(guān),并且實驗結(jié)果顯示SIRT1過表達(dá)引起ACOX1表達(dá)升高,從而減弱了結(jié)直腸癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力�？傊�,我們的研究證明了SIRT1/mi R-15b-5p/ACOX1軸在結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移中的作用,提出了一個治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的潛在靶點。
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R735.34
【圖文】：

SIRT1 抑制 miR-15-5p 轉(zhuǎn)錄的機(jī)制及其在結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移中的作用 第一章第一章 引言結(jié)直腸癌（Colorectal Cancer，CRC）作為常見的消化道惡性腫瘤之一，發(fā)病率居全球惡性腫瘤的第三位，死亡率居于第四位，如圖 1[1]。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院/國家癌癥中心發(fā)表 2015 中國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示我國結(jié)直腸癌發(fā)病率、死亡率在全部惡性腫瘤中均位居前 5 位，其中新發(fā)病例 37.6 萬，死亡病例 19.1 萬，已成為嚴(yán)重危害中國人健康的疾病[2]。結(jié)直腸癌的發(fā)病率在國內(nèi)如北京、上海等大城市已經(jīng)達(dá)到甚至超過西方發(fā)達(dá)國家[3]。結(jié)直腸癌已經(jīng)成為影響人民身心健康的常見病、多發(fā)病，給社會與家庭造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

一章 SIRT1 抑制 miR-15-5p 轉(zhuǎn)錄的機(jī)制及其在結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移中的作得全面構(gòu)建結(jié)直腸癌分子畸變圖譜成為可能。因此尋找結(jié)直腸癌的早期診斷物和新的治療靶點，具有重要的臨床價值和社會效益。沉默信息調(diào)節(jié)因子 2 相關(guān)酶 1（silent mating type information regulatiomolog-1,SIRT1）是一種依賴煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的第三類去乙酰[5]。SIRT1 是 Sir2 在哺乳動物中的同源性類似物，它在各種生物學(xué)過程中扮同的角色，如細(xì)胞凋亡，細(xì)胞生長，能量代謝，分化和腫瘤形成等，如圖 2[6-8其在腫瘤發(fā)生發(fā)展的進(jìn)程中作用尚存爭議，成為近年來研究的熱點。

產(chǎn)物 pri-miNRNA，然后在 Drosha 和 DGCR8 酶的作用下，剪結(jié)構(gòu)的 pre-miRNA，后者通過 exportin-5 從胞核運(yùn)轉(zhuǎn)到胞質(zhì)中，下被剪切為雙鏈互補(bǔ)的 RNA，雙鏈隨后解開，一條成為成一條則被降解，成熟 miRNA 整合到 miRISC（miRNA 誘導(dǎo)沉默物學(xué)作用[18]。miRNA 發(fā)揮作用需要與靶基因的 3’端非編碼區(qū)（全匹配的結(jié)合可使靶基因 mRNA 降解，而不完全匹配的結(jié)合則翻譯受到抑制，如圖 3[19]。miRNA 在腫瘤細(xì)胞的分化，增殖，發(fā)揮重要的作用[20]。然而，SIRT1 調(diào)控 miRNA 的轉(zhuǎn)錄及其相轉(zhuǎn)移中的作用尚未明確。的研究中。我們發(fā)現(xiàn) SIRT1 能夠通過去乙�；缸饔靡种� miR而上調(diào)了結(jié)直腸癌細(xì)胞中 ACOX1 的水平，從而抑制結(jié)直腸癌的的數(shù)據(jù)提供了一種新穎的聯(lián)系——SIRT1 依賴的 miR-15b-5p 轉(zhuǎn)結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移提供了新的靶點。

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前1條

1 陳萬青;張思維;曾紅梅;鄭榮壽;鄒小農(nóng);趙平;吳良有;李光琳;赫捷;;中國2010年惡性腫瘤發(fā)病與死亡[J];中國腫瘤;2014年01期

本文編號：2802743