【摘要】：癌癥是一種常見的擁有復雜致病機理的疾病之一。目前學術界和醫(yī)學界對于癌癥的治愈還沒有有效的手段提出,但人們對于攻克癌癥的熱情和迫切從未減退。隨著高通量基因組項目的開展以及對泛癌分析技術研究的不斷深入,研究者們逐漸認清了體細胞突變對癌癥形成的重要影響。氨基酸編碼區(qū)的功能性體細胞突變在癌癥致病過程中往往具有選擇性表達的優(yōu)勢,這種選擇性表達優(yōu)勢極有可能會引起細胞或者組織器官的癌變。然而,以往對體細胞突變的研究方法只停留在單個基因或單個氨基酸層面。事實上氨基酸序列上的體細胞突變事件是成簇地存在的,為了識別氨基酸序列上對癌癥的形成具有促進作用的體細胞驅動突變類,本文提出了兩種基于體細胞聚類的驅動突變模式挖掘方法,分別利用數據自適應核密度估計和熱點突變識別的技術對氨基酸序列上的體細胞突變類進行探索。本文的主要工作包括以下兩點:(1)提出了一種基于自適應核密度估計的驅動突變模式挖掘方法DMCM(Data-adaptive Mutation Clustering Method)。該方法改進了傳統(tǒng)的依賴于固定核帶寬的核密度估計模型,首先構造了一個數據自適應核帶寬,從而形成自適應的核密度估計模型。然后利用該模型對泛癌體細胞突變數據進行突變密度估計,通過高斯分布模型確定突變類的邊界,最后使用EM算法優(yōu)化突變類的邊界,得到最終體細胞突變類。試驗結果表明,DMCM方法具有高魯棒性,識別出的突變類是具有驅動意義的。(2)提出了 一種基于熱點突變聚類的驅動突變模式挖掘方法HMCM(Hotspot Mutation Clustering Method)。該方法改進了傳統(tǒng)熱點突變研究方法只針對于單個氨基酸突變的不足,利用統(tǒng)計方法構造突變類得分,然后將突變熱點從單個氨基酸位置向序列的兩端擴展,并不斷更新突變類得分,直到類得分收斂于最大值。通過對泛癌體細胞突變類型中錯義突變和無義突變的分開識別,證明了HMCM方法具有識別和區(qū)分致癌驅動突變類和抑癌驅動突變類的能力。實驗結果表明該方法是切實可行的。因此,DMCM和HMCM方法的提出,對于癌癥致病機制的研究提供了新的方法和思路,對人類健康發(fā)展具有重要的意義。
【學位授予單位】：湖南大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：TP311.13;R730.2
【圖文】：

Ｔｒｉａｎｇｕｌａｒ核以及Ｂｉｗｅｉｇｈｔ核）對同一模擬數據進行核密度估計。結果表明，對于逡逑相同分布的數據，在保證核密度相同的情況下，不同核函數的選擇對ＫＤＥ結果的逡逑影響非常小，產生的估計偏差可以忽略。圖３．１Ｂ在核函數相同（選擇Ｇａｕｓｓｉａｎ核逡逑作為核函數）的情況下，選擇了五種不同的核帶寬取值（ｈ＝０．８，邋１，邋２，邋４，邋８）對逡逑同一模擬數據進行核密度估計。結果表明，對于相同分布的數據，在保證核函數逡逑相同的情況下，不同核帶寬的選擇對ＫＤＥ結果的影響非常明顯。因此，ＫＤＥ結果逡逑對核帶寬的選擇非常敏感，核帶寬的選擇對于ＫＤＥ的結果具有重要作用。逡逑Ａ邐ＫＤＥ邋ｗｉｔｈ邋ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ邋ｋｅｒｎｅｌｓ邐Ｂ邐ＫＤＥ邋ｗｉｔｈ邋ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ邋ｂａｎｄｗｉｄｔｈｓ逡逑Ｓ＇邐１邐邐邋Ｇａｕｓｓｉａ＇ＴＩ邐３￣邐１邐邐邋ｈ＝０．８＂＂｜逡逑Ｉ邋Ｍｍ，邋：邋ＵｌｌｔｅＬ；逡逑６邋＊邋￣￣ｉ邐ｉ邐ｉ邐ｉ邐ｉ邐ｉ邐Ｉ邐ｉ邋￣邐？邐￣ｉ邐ｉ邐ｉ邐ｉ邐ｉ邐ｉ邐ｉ邐ｉ邋￣逡逑５邐１０邐１５邐２０邐２５邐３０邐３５邐４０邐５邐１０邐１５邐２０邐２５邐３０邐３５邐４０逡逑Ｘ邐ｘ逡逑圖３．１不同核帶寬和核函數的選擇對ＫＤＥ結果的模擬圖逡逑傳統(tǒng)基于ＫＤＥ的驅動突變識別方法絕大多數都使用了固定核帶寬的核密度估逡逑計模型。這類方法無法體現出數據的實時變化，可能導致估計結果的不精確。為逡逑了解決這一問題

度函數模型（ｎｏｎ－ｄａｔａ－ａｄａｐｔｉｖｅ邋ｍｏｄｅｌ），用來作為自適應核密度函數模型的對照模逡逑型。使用ＤＭＣＭ方法和ｎｏｎ－ｄａｔａ－ａｄａｐｔｉｖｅ方法分別對模擬的突變數據進行核密度估逡逑計，最終產生兩條核密度曲線，實驗結果如圖３．３所示。逡逑由圖３．３Ａ和３．３Ｂ可以看出，ＤＭＣＭ方法生成的密度估計曲線與真實密度曲逡逑線之間的誤差比非自適應核密度方法生成的密度估計曲線與真實密度曲線之間的逡逑誤差更小。即ＤＭＣＭ方法通過自適應核帶寬構造的自適應核密度函數模型的估計逡逑效果比非自適應核密度函數模型跟更好。圖３．３Ｃ展示的核帶寬明顯地表明了，逡逑自適應核帶寬隨著數據樣本特征的變化而變化，相比于固定核帶寬，自適應核帶逡逑寬更逼近真實數據樣本特征空間。圖３．３Ｄ則展示了兩種方法生成的密度估計曲逡逑線與分別真實密度估計曲線之間的偏差。我們使用擬合優(yōu)度評價指標對兩種方法逡逑的擬合效果進行比較，經計算，ＤＭＣＭ方法的擬合優(yōu)度值為０．０００７８，而非自適應逡逑２１逡逑

３．３．２．２突變類識別結果逡逑為了進一步驗證ＤＭＣＭ方法的優(yōu)越性，我們使用ＤＭＣＭ方法和非自適應核密逡逑度方法分別對模擬體細胞突變數據進行突變類的識別實驗，實驗結果如圖３．４所逡逑不。逡逑圖３．４Ａ為模擬數據的真實分布情況，圖３．４Ｂ和圖３．４Ｃ分別是非自適應核密逡逑度方法和ＤＭＣＭ方法的突變類識別結果光譜圖，由圖可以看出，ＤＭＣＭ方法識別逡逑的突變區(qū)域界限更明顯。圖３．４Ｄ和圖３．４Ｅ分別是非自適應核密度方法逡逑和ＤＭＣＭ方法識別的突變類結果，相比之后我們可以發(fā)現，ＤＭＣＭ方法更能檢測逡逑到數據的特征，在突變類邊界明顯的情況下，能識別出更多的突變類。而一般情逡逑況下非自適應核密度方法識別的類長度都大于ＤＭＣＭ方法。這是由于非自適應核逡逑密度方法采用固定核帶寬構造核密度估計函數模型的原因，導致核帶寬在某些數逡逑據位點上過高或者過低地估計了數據本身所表達的特征，從而使得最終的密度估逡逑計結果與真實密度結果的誤差較大。而ＤＭＣＭ方法克服了這一點，有效地估計數逡逑據的特征

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本文編號：2799900