【摘要】：癌癥是一種常見的擁有復(fù)雜致病機(jī)理的疾病之一。目前學(xué)術(shù)界和醫(yī)學(xué)界對于癌癥的治愈還沒有有效的手段提出,但人們對于攻克癌癥的熱情和迫切從未減退。隨著高通量基因組項(xiàng)目的開展以及對泛癌分析技術(shù)研究的不斷深入,研究者們逐漸認(rèn)清了體細(xì)胞突變對癌癥形成的重要影響。氨基酸編碼區(qū)的功能性體細(xì)胞突變在癌癥致病過程中往往具有選擇性表達(dá)的優(yōu)勢,這種選擇性表達(dá)優(yōu)勢極有可能會(huì)引起細(xì)胞或者組織器官的癌變。然而,以往對體細(xì)胞突變的研究方法只停留在單個(gè)基因或單個(gè)氨基酸層面。事實(shí)上氨基酸序列上的體細(xì)胞突變事件是成簇地存在的,為了識(shí)別氨基酸序列上對癌癥的形成具有促進(jìn)作用的體細(xì)胞驅(qū)動(dòng)突變類,本文提出了兩種基于體細(xì)胞聚類的驅(qū)動(dòng)突變模式挖掘方法,分別利用數(shù)據(jù)自適應(yīng)核密度估計(jì)和熱點(diǎn)突變識(shí)別的技術(shù)對氨基酸序列上的體細(xì)胞突變類進(jìn)行探索。本文的主要工作包括以下兩點(diǎn):(1)提出了一種基于自適應(yīng)核密度估計(jì)的驅(qū)動(dòng)突變模式挖掘方法DMCM(Data-adaptive Mutation Clustering Method)。該方法改進(jìn)了傳統(tǒng)的依賴于固定核帶寬的核密度估計(jì)模型,首先構(gòu)造了一個(gè)數(shù)據(jù)自適應(yīng)核帶寬,從而形成自適應(yīng)的核密度估計(jì)模型。然后利用該模型對泛癌體細(xì)胞突變數(shù)據(jù)進(jìn)行突變密度估計(jì),通過高斯分布模型確定突變類的邊界,最后使用EM算法優(yōu)化突變類的邊界,得到最終體細(xì)胞突變類。試驗(yàn)結(jié)果表明,DMCM方法具有高魯棒性,識(shí)別出的突變類是具有驅(qū)動(dòng)意義的。(2)提出了 一種基于熱點(diǎn)突變聚類的驅(qū)動(dòng)突變模式挖掘方法HMCM(Hotspot Mutation Clustering Method)。該方法改進(jìn)了傳統(tǒng)熱點(diǎn)突變研究方法只針對于單個(gè)氨基酸突變的不足,利用統(tǒng)計(jì)方法構(gòu)造突變類得分,然后將突變熱點(diǎn)從單個(gè)氨基酸位置向序列的兩端擴(kuò)展,并不斷更新突變類得分,直到類得分收斂于最大值。通過對泛癌體細(xì)胞突變類型中錯(cuò)義突變和無義突變的分開識(shí)別,證明了HMCM方法具有識(shí)別和區(qū)分致癌驅(qū)動(dòng)突變類和抑癌驅(qū)動(dòng)突變類的能力。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明該方法是切實(shí)可行的。因此,DMCM和HMCM方法的提出,對于癌癥致病機(jī)制的研究提供了新的方法和思路,對人類健康發(fā)展具有重要的意義。
【學(xué)位授予單位】：湖南大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：TP311.13;R730.2
【圖文】：

Ｔｒｉａｎｇｕｌａｒ核以及Ｂｉｗｅｉｇｈｔ核）對同一模擬數(shù)據(jù)進(jìn)行核密度估計(jì)。結(jié)果表明，對于逡逑相同分布的數(shù)據(jù)，在保證核密度相同的情況下，不同核函數(shù)的選擇對ＫＤＥ結(jié)果的逡逑影響非常小，產(chǎn)生的估計(jì)偏差可以忽略。圖３．１Ｂ在核函數(shù)相同（選擇Ｇａｕｓｓｉａｎ核逡逑作為核函數(shù)）的情況下，選擇了五種不同的核帶寬取值（ｈ＝０．８，邋１，邋２，邋４，邋８）對逡逑同一模擬數(shù)據(jù)進(jìn)行核密度估計(jì)。結(jié)果表明，對于相同分布的數(shù)據(jù)，在保證核函數(shù)逡逑相同的情況下，不同核帶寬的選擇對ＫＤＥ結(jié)果的影響非常明顯。因此，ＫＤＥ結(jié)果逡逑對核帶寬的選擇非常敏感，核帶寬的選擇對于ＫＤＥ的結(jié)果具有重要作用。逡逑Ａ邐ＫＤＥ邋ｗｉｔｈ邋ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ邋ｋｅｒｎｅｌｓ邐Ｂ邐ＫＤＥ邋ｗｉｔｈ邋ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ邋ｂａｎｄｗｉｄｔｈｓ逡逑Ｓ＇邐１邐邐邋Ｇａｕｓｓｉａ＇ＴＩ邐３￣邐１邐邐邋ｈ＝０．８＂＂｜逡逑Ｉ邋Ｍｍ，邋：邋ＵｌｌｔｅＬ；逡逑６邋＊邋￣￣ｉ邐ｉ邐ｉ邐ｉ邐ｉ邐ｉ邐Ｉ邐ｉ邋￣邐？邐￣ｉ邐ｉ邐ｉ邐ｉ邐ｉ邐ｉ邐ｉ邐ｉ邋￣逡逑５邐１０邐１５邐２０邐２５邐３０邐３５邐４０邐５邐１０邐１５邐２０邐２５邐３０邐３５邐４０逡逑Ｘ邐ｘ逡逑圖３．１不同核帶寬和核函數(shù)的選擇對ＫＤＥ結(jié)果的模擬圖逡逑傳統(tǒng)基于ＫＤＥ的驅(qū)動(dòng)突變識(shí)別方法絕大多數(shù)都使用了固定核帶寬的核密度估逡逑計(jì)模型。這類方法無法體現(xiàn)出數(shù)據(jù)的實(shí)時(shí)變化，可能導(dǎo)致估計(jì)結(jié)果的不精確。為逡逑了解決這一問題

度函數(shù)模型（ｎｏｎ－ｄａｔａ－ａｄａｐｔｉｖｅ邋ｍｏｄｅｌ），用來作為自適應(yīng)核密度函數(shù)模型的對照模逡逑型。使用ＤＭＣＭ方法和ｎｏｎ－ｄａｔａ－ａｄａｐｔｉｖｅ方法分別對模擬的突變數(shù)據(jù)進(jìn)行核密度估逡逑計(jì)，最終產(chǎn)生兩條核密度曲線，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖３．３所示。逡逑由圖３．３Ａ和３．３Ｂ可以看出，ＤＭＣＭ方法生成的密度估計(jì)曲線與真實(shí)密度曲逡逑線之間的誤差比非自適應(yīng)核密度方法生成的密度估計(jì)曲線與真實(shí)密度曲線之間的逡逑誤差更小。即ＤＭＣＭ方法通過自適應(yīng)核帶寬構(gòu)造的自適應(yīng)核密度函數(shù)模型的估計(jì)逡逑效果比非自適應(yīng)核密度函數(shù)模型跟更好。圖３．３Ｃ展示的核帶寬明顯地表明了，逡逑自適應(yīng)核帶寬隨著數(shù)據(jù)樣本特征的變化而變化，相比于固定核帶寬，自適應(yīng)核帶逡逑寬更逼近真實(shí)數(shù)據(jù)樣本特征空間。圖３．３Ｄ則展示了兩種方法生成的密度估計(jì)曲逡逑線與分別真實(shí)密度估計(jì)曲線之間的偏差。我們使用擬合優(yōu)度評價(jià)指標(biāo)對兩種方法逡逑的擬合效果進(jìn)行比較，經(jīng)計(jì)算，ＤＭＣＭ方法的擬合優(yōu)度值為０．０００７８，而非自適應(yīng)逡逑２１逡逑

３．３．２．２突變類識(shí)別結(jié)果逡逑為了進(jìn)一步驗(yàn)證ＤＭＣＭ方法的優(yōu)越性，我們使用ＤＭＣＭ方法和非自適應(yīng)核密逡逑度方法分別對模擬體細(xì)胞突變數(shù)據(jù)進(jìn)行突變類的識(shí)別實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖３．４所逡逑不。逡逑圖３．４Ａ為模擬數(shù)據(jù)的真實(shí)分布情況，圖３．４Ｂ和圖３．４Ｃ分別是非自適應(yīng)核密逡逑度方法和ＤＭＣＭ方法的突變類識(shí)別結(jié)果光譜圖，由圖可以看出，ＤＭＣＭ方法識(shí)別逡逑的突變區(qū)域界限更明顯。圖３．４Ｄ和圖３．４Ｅ分別是非自適應(yīng)核密度方法逡逑和ＤＭＣＭ方法識(shí)別的突變類結(jié)果，相比之后我們可以發(fā)現(xiàn)，ＤＭＣＭ方法更能檢測逡逑到數(shù)據(jù)的特征，在突變類邊界明顯的情況下，能識(shí)別出更多的突變類。而一般情逡逑況下非自適應(yīng)核密度方法識(shí)別的類長度都大于ＤＭＣＭ方法。這是由于非自適應(yīng)核逡逑密度方法采用固定核帶寬構(gòu)造核密度估計(jì)函數(shù)模型的原因，導(dǎo)致核帶寬在某些數(shù)逡逑據(jù)位點(diǎn)上過高或者過低地估計(jì)了數(shù)據(jù)本身所表達(dá)的特征，從而使得最終的密度估逡逑計(jì)結(jié)果與真實(shí)密度結(jié)果的誤差較大。而ＤＭＣＭ方法克服了這一點(diǎn)，有效地估計(jì)數(shù)逡逑據(jù)的特征

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