【摘要】：癌細(xì)胞經(jīng)常逃避免疫系統(tǒng)監(jiān)測(cè),許多研究致力于研究利用免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤的免疫療法。例如,免疫療法的熱點(diǎn)是用嵌合抗原受體基因工程或與配體-抗原適配體分子組合的細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CAR-T細(xì)胞)。然而,由于無(wú)法關(guān)閉T細(xì)胞活性或要求小分子的高親和性,限制了 CAR-T細(xì)胞在臨床中的應(yīng)用。此前,我們報(bào)道使用2,4-二硝基苯-唾液酸將腫瘤細(xì)胞的糖萼共價(jià)結(jié)合“非自身”免疫原以抵抗腫瘤。位于糖萼末端的二硝基苯-唾液酸能成功招募抗體。二硝基苯-唾液酸在預(yù)先免疫產(chǎn)生二硝基苯(DNP)抗體的小鼠中能顯著抑制皮下黑素瘤和肺轉(zhuǎn)移。鑒于人體中高水平的天然抗DNP抗體,以及許多癌癥中存在廣泛的唾液酸化,二硝基苯-唾液酸提供了一種來(lái)重定向多種腫瘤的簡(jiǎn)化的免疫療法,而無(wú)需借助預(yù)免疫。然而,它不僅在腫瘤表面富集,在正常組織(如心臟)也有滯留。為了克服二硝基苯-唾液酸的脫靶效應(yīng),我們引入了包封唾液酸類(lèi)似物DNPSia的生物素化脂質(zhì)體作為有效的藥物輸送系統(tǒng)(DNPSia@LP@biotin),作為靶向腫瘤細(xì)胞的方法。本文分為三章,包括以下內(nèi)容:第一章,我們介紹了腫瘤的常規(guī)療法和免疫療法,特別是CAR-T細(xì)胞免疫療法。我們闡述了唾液酸在腫瘤免疫逃逸中的作用和我們課題組曾經(jīng)報(bào)道過(guò)的針對(duì)免疫系統(tǒng)重定向腫瘤的二硝基苯-唾液酸的免疫調(diào)節(jié)方法�；谀[瘤組織普遍存在的高通透性和滯留(EPR)效應(yīng)和廣泛的腫瘤細(xì)胞生物素受體(BR),我們闡述了可改善小分子藥物生物分布的有效的藥物輸送系統(tǒng)——生物素靶向脂質(zhì)體。第二章,我們制備了二硝基苯-唾液酸的類(lèi)似物——免疫原性的唾液酸(DNPSia),相比原來(lái)的二硝基苯-唾液酸,新合成的分子的步驟得到優(yōu)化,產(chǎn)率明顯提高。隨后,我們將DNPSia包封于設(shè)計(jì)好的生物素靶向脂質(zhì)體(DNPSia@LP@biotin),并作用于體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證明,所設(shè)計(jì)和制備的靶向性脂質(zhì)體能夠很好的靶向生物素受體陽(yáng)性細(xì)胞HeLa,MCF-7和A549,而對(duì)生物素受體陰性細(xì)胞NIH3T3沒(méi)有靶向性。小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明,相比于游離的DNPSia,包封DNPSia的靶向性脂質(zhì)體能夠有效地改善藥物在小鼠體內(nèi)的生物分布,腫瘤/正常組織的藥物含量比明顯提高,小鼠腫瘤免疫效果得到改善。第三章,結(jié)語(yǔ)。綜上,基于腫瘤組織普遍存在EPR效應(yīng)和廣泛存在的生物素受體,本文引入有效的藥物輸送系統(tǒng)——生物素靶向的脂質(zhì)體對(duì)免疫原性的唾液酸DNPSia進(jìn)行包封,對(duì)其在體內(nèi)的生物分布和免疫效果進(jìn)行了探索并取得較好的效果。這對(duì)今后組內(nèi)其他腫瘤免疫調(diào)節(jié)藥物的腫瘤靶向提供了一種可供參考的的方法和方向。
【學(xué)位授予單位】：廈門(mén)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R730.3
【圖文】：

邐第一章緒論邐逡逑定的癌癥清除的效果，但正常細(xì)胞也被殺死，人體變得虛弱，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期治療，晚逡逑期患者可能復(fù)發(fā)［２］。與之相比，利用免疫系統(tǒng)來(lái)治療癌癥的免疫療法在臨床顯示逡逑出顯著的長(zhǎng)期療效，是目前癌癥研究的熱點(diǎn)［３－６］。逡逑１．２邋Ｔ細(xì)胞腫瘤免疫療法逡逑表達(dá)嵌合抗原受體的Ｔ細(xì)胞（ＣＡＲ－Ｔ細(xì)胞）的過(guò)繼轉(zhuǎn)移是腫瘤免疫治療焊逡逑接中相對(duì)較新但有前景的方法。嵌合抗原受體（ＣＡＲ；也稱(chēng)為Ｔ－體或嵌合免疫受逡逑體）的概念最初是１５年前由Ｚｅｌｉｇ邋Ｅｓｈｈａｒ及其同事描述的逡逑■逡逑ａ邋ＣＡＲｒａｓｎｅ：

Ｆｉｇ．邋１．２邋Ｓｉａｌｉｃ邋ａｃｉｄ邋ａｓｓｉｓｔｅｄ邋ｔｕｍｏｒ邋ｉｍｍｕｎｅ邋ｅｖａｓｉｏｎ．逡逑唾液酸具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)能力，唾液酸過(guò)表達(dá)似乎可以保護(hù)癌細(xì)胞系統(tǒng)的識(shí)別和根除，并限制了癌癥免疫治療的結(jié)果。使用細(xì)菌唾液酸酶中去除唾液酸大大增加了其免疫原性并阻礙了免疫活性小鼠的生長(zhǎng)。［３（）重要的研究表明唾液酸在腫瘤免疫學(xué)中的重要作用，并將其定義為腫的潛在靶點(diǎn)。阻斷癌細(xì)胞中的唾液酸的表達(dá)，或?qū)⒎翘烊豢乖酝僖壕厶牵梢詾槟[瘤免疫治療鋪平道路。逡逑菌唾液酸酶從癌細(xì)胞中去除細(xì)胞表面的唾液酸增加了它們?cè)诨旌狭苤械拿庖咴裕⑶以谶^(guò)去己經(jīng)探索過(guò)在癌癥患者中誘導(dǎo)抗腫瘤免疫，唾液酸酶治療顯示使癌細(xì)胞在小鼠模型中具有免疫反應(yīng)性，這表明酸表達(dá)可以允許免疫系統(tǒng)根除癌細(xì)胞［３３］。逡逑多數(shù)細(xì)胞擁有一種特定的機(jī)制來(lái)從細(xì)胞質(zhì)中的前體碳水化ＩＶ物介成�。靛义�

的聚糖可以被標(biāo)記。［４ｈ４３＇４４］在該策略中，用可透過(guò)細(xì)胞的唾液酸衍生物的代謝前逡逑體（過(guò)乙酰化的Ｎ－疊氮基乙酰甘露糖胺（Ａｃ４ＭａｎＮＡｚ））孵育細(xì)胞，將其轉(zhuǎn)化逡逑為相應(yīng)的疊氮基唾液酸（ＳｉａＮＡｚ）并嵌入到細(xì)胞表面的聚糖中（圖１．３）。［４５－４６］逡逑然后，利用與成像探針偶聯(lián)的二氟化環(huán)辛炔（ＤＩＦＯ）試劑，使用無(wú)銅點(diǎn)擊化學(xué)反逡逑應(yīng)對(duì)疊氮唾液酸進(jìn)行成像［４７］。該課題組為非天然唾液酸的代謝途徑提供了有價(jià)值逡逑的參考。然而，甘露糖衍生物是以一種自由擴(kuò)散的方式進(jìn)入生物體內(nèi)，使用全乙逡逑�；堑墓烟枪こ谭椒ň哂械图�(xì)胞類(lèi)型或組織特異性，導(dǎo)致在動(dòng)物的不同組織中逡逑表達(dá)Ｎ－�；僖核幔掖x周期比較長(zhǎng)，這導(dǎo)致代謝效率低，限制了該方法在腫逡逑瘤治療上的應(yīng)用。逡逑Ｓｃｈｅｍｅ邋ｆｏｒ邋ｍｅｔａｂｏｌｉｃ邋ｌａｂｅｌｉｎｇ邋ｏｆ邋ｓｉａｈ邋ｌａｔｅｃｌ邋ｇｌｙｃａｎｓ逡逑，士邋Ｉ邐．邐■逡逑ＡＳ0Ｃ＾ＯＡｃ邋0邐ｆ邐＇＾＊Ｆ0逡逑ＭａｎＮＡｃ邐ｓｉａｌｋａｃｉｄ邐Ｉ逡逑Ｂｅｎｏｚｚｉ，邋ｃｔ邋ａｌ邋Ｃｈｅｍｂｉｏｃｈｅｍ，邋２０１２．１３（３）：３５３－３５７．逡逑圖１．３唾液酸化聚糖的代謝標(biāo)記策略。逡逑Ｆｉｇ．邋１．３邋Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ邋ｌａｂｅｌｉｎｇ邋ｓｔｒａｔｅｇｙ邋ｏｆ邋ｓｉａｌｙｌａｔｅｄ邋ｇｌｙｃａｎｓ．逡逑６逡逑

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 徐慶華;Vero細(xì)胞生產(chǎn)的脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗加強(qiáng)免疫的安全性及免疫原性[J];國(guó)外醫(yī)學(xué)(預(yù)防、診斷、治療用生物制品分冊(cè));2005年03期

2 王祥斌,閆寶山;7價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗在兒童中的效力、安全性和免疫原性[J];國(guó)外醫(yī)學(xué).預(yù)防.診斷.治療用生物制品分冊(cè);2001年01期

3 陳忠;張莉尼;;紅細(xì)胞血型抗原的免疫原性與相對(duì)免疫原性[J];中國(guó)輸血雜志;1993年01期

4 劉陽(yáng);;蛋白質(zhì)抗原性的現(xiàn)代觀點(diǎn)[J];國(guó)外醫(yī)學(xué)(分子生物學(xué)分冊(cè));1987年02期

5 王世真;施緒保;;放射免疫顯像與治療的歷史、現(xiàn)狀及展望[J];核科學(xué)與工程;1987年Z1期

6 郝志明;胚胎性別免疫鑒定[J];國(guó)外畜牧學(xué)(草食家畜);1988年04期

7 涂長(zhǎng)春,許基龍,殷震,孫恩貴;提高口蹄疫病毒衣殼多肽VP_1免疫原性的實(shí)驗(yàn)研究[J];獸醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào);1988年02期

8 宮道華,汪敏娟,陸琳,張桂勤,李風(fēng)洲;病毒性肝炎患者血漿纖維結(jié)合蛋白的初步研究[J];南京醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);1988年02期

9 吳玉環(huán);;免疫法測(cè)定擬除蟲(chóng)菊酯殺蟲(chóng)劑的發(fā)展[J];環(huán)境科學(xué)動(dòng)態(tài);1988年10期

10 李棟梁;吳維清;鄭宗霖;;蝮蛇類(lèi)毒素及五步蛇類(lèi)毒素免疫豚鼠交叉免疫力比較試驗(yàn)[J];福建醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);1988年04期

相關(guān)會(huì)議論文 前10條

1 梁祁;李貴凡;趙揚(yáng);戴啟剛;張毓鑫;胡月梅;朱鳳才;魏文進(jìn);石繼春;;23價(jià)肺炎球菌多糖疫苗的安全性及免疫原性觀察[A];第七次全國(guó)流行病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議暨中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)流行病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)中華流行病學(xué)雜志編輯委員會(huì)第七屆換屆會(huì)議論文集[C];2014年

2 厲保秋;楊志堅(jiān);Takayaki;朱振平;于麗華;;重組蛋氨酸酶在獼猴體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)、免疫原性及系統(tǒng)毒性[A];山東省藥學(xué)會(huì)第一屆學(xué)術(shù)年會(huì)論文集（下）[C];2005年

3 潘東升;李波;;臨床前生物技術(shù)藥免疫原性評(píng)價(jià)[A];2016年第六屆全國(guó)藥物毒理學(xué)年會(huì)論文集[C];2016年

4 馬廣源;張建中;殷國(guó)榮;孟曉麗;劉紅麗;趙飛;;弓形蟲(chóng)可溶性速殖子抗原的免疫原性蛋白質(zhì)組學(xué)分析[A];全國(guó)寄生蟲(chóng)學(xué)與熱帶醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)研討會(huì)論文集[C];2008年

5 趙慧;李娟;潘暉榕;林玉香;李少偉;李長(zhǎng)貴;;重組人乳頭瘤病毒疫苗免疫原性評(píng)價(jià)方法的比較[A];2012年中國(guó)藥學(xué)大會(huì)暨第十二屆中國(guó)藥師周論文集[C];2012年

6 嚴(yán)芳;何翠;吾魯木汗.那孜爾別克;彭清靜;恩特馬克.布拉提白;;體內(nèi)外培養(yǎng)禽巴氏桿菌C_(48-3)株36kDa黏附蛋白免疫原性的比較[A];2008年中國(guó)微生物學(xué)會(huì)學(xué)術(shù)年會(huì)論文摘要集[C];2008年

7 吳雅迪;宋洪強(qiáng);王維;亓建洪;;不同保存方法對(duì)同種異體軟骨移植免疫原性影響的研究[A];2009年中國(guó)運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)與關(guān)節(jié)鏡外科學(xué)術(shù)大會(huì)摘要[C];2009年

8

本文編號(hào)：2799642