【摘要】：目的與意義肝細(xì)胞癌是全球最常見的惡性實(shí)體腫瘤之一,中國的肝細(xì)胞癌發(fā)病率位居全球首位。盡管隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展,肝細(xì)胞癌的治療有了一定的進(jìn)展,但是肝細(xì)胞癌患者的無瘤生存率以及總生存率仍未令人滿意。據(jù)統(tǒng)計(jì),肝細(xì)胞癌患者即使獲得根治性手術(shù)切除,60-70%的患者5年之內(nèi)仍會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。因此肝細(xì)胞癌的生長、復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的影響因素和調(diào)控機(jī)制是目前亟需解決的問題。既往對肝細(xì)胞癌發(fā)生發(fā)展、復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移主要集中在肝癌細(xì)胞的研究上。但越來越多的證據(jù)表明:肝細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展不僅由肝癌細(xì)胞本身決定,肝癌微環(huán)境也起到一個(gè)至關(guān)重要的作用。在肝癌微環(huán)境中,肝癌細(xì)胞與其周圍間質(zhì)的相互作用決定了肝細(xì)胞癌的血管生成、復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。研究表明:肝癌微環(huán)境由活化態(tài)肝星狀細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞、各種代謝產(chǎn)物以及細(xì)胞外基質(zhì)組成。其中,活化態(tài)肝星狀細(xì)胞是肝細(xì)胞癌間質(zhì)中的主要細(xì)胞,其分泌趨化因子和細(xì)胞因子等在肝細(xì)胞癌的血管生成、生長與轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮著重要作用,并且直接影響肝細(xì)胞癌的臨床預(yù)后。肝星狀細(xì)胞分為靜止?fàn)顟B(tài)和活化狀態(tài)兩種形態(tài)。在炎癥、腫瘤等刺激下,靜止?fàn)顟B(tài)轉(zhuǎn)化為活化狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)活化態(tài)肝星狀細(xì)胞不僅能夠促進(jìn)腫瘤侵襲性增加和腫瘤細(xì)胞生長,而且還能夠趨化大量的血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入肝細(xì)胞癌組織中,從而促進(jìn)肝細(xì)胞癌的新生微血管形成。這些新生血管顯著異常,呈現(xiàn)“動(dòng)脈化或者毛細(xì)血管化”改變,最終導(dǎo)致肝細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)。目前認(rèn)為:微血管生成是惡性腫瘤失控的無休止過程中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。肝細(xì)胞癌的新生微血管生成是肝癌生長、侵襲、復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的基本條件,近年來腫瘤的血管生成與抑制逐漸成為研究的重點(diǎn)。在對肝硬化導(dǎo)致的門靜脈高壓癥的研究中,已經(jīng)證實(shí)活化態(tài)肝星狀細(xì)胞促使肝臟的微血管生成導(dǎo)致了肝臟血竇的重新塑形,最終導(dǎo)致了門靜脈高壓形成。在對肝轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的研究中發(fā)現(xiàn),新生微血管最先出現(xiàn)在活化態(tài)肝星狀細(xì)胞聚集的位置,并且新生微血管的密度與活化態(tài)肝星狀細(xì)胞的數(shù)量呈正相關(guān)。這些研究提示了活化態(tài)肝星狀細(xì)胞參與了肝細(xì)胞癌的血管形成。前期研究結(jié)果發(fā)現(xiàn):活化態(tài)肝星狀細(xì)胞與肝癌細(xì)胞不同比例混合形成移植瘤后,分析發(fā)現(xiàn)隨著活化態(tài)肝星狀細(xì)胞的比例增加,肝癌的體積以及血管密度也隨之增加。然而,目前有關(guān)活化態(tài)肝星狀細(xì)胞如何影響肝細(xì)胞癌血管生成的機(jī)制仍未完全明了。例如:活化態(tài)肝星狀細(xì)胞分泌何種細(xì)胞因子?如何作用于肝癌細(xì)胞促進(jìn)肝細(xì)胞癌的微血管生成?為了解決這些疑問,本課題擬通過建立活化態(tài)肝星狀細(xì)胞上清處理肝癌細(xì)胞體系,對肝癌細(xì)胞的促血管作用作進(jìn)一步研究:①通過液態(tài)芯片、酶聯(lián)免疫吸附測定等實(shí)驗(yàn)方法檢測活化態(tài)肝星狀細(xì)胞是否分泌炎癥趨化因子。②通過血管形成實(shí)驗(yàn)、雞胚絨毛尿囊膜實(shí)驗(yàn)研究炎癥趨化因子IL-8促血管生成作用。③通過免疫印跡等方法分析p-STAT3信號(hào)通路在炎癥趨化因子IL-8調(diào)控血管生成中的作用。這些研究將有助于我們了解肝細(xì)胞癌的微血管形成機(jī)制,并為肝細(xì)胞癌的治療提供新的思路。第一部分肝星狀細(xì)胞、人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的分離和表型鑒定一、材料與方法1.實(shí)驗(yàn)標(biāo)本來源所有人肝癌標(biāo)本均取自中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院肝膽外科2013年1月至2014年1月期間手術(shù)切除的病例,肝癌患者在手術(shù)之前未經(jīng)歷任何局部或者系統(tǒng)的治療。人臍靜脈取自中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院婦產(chǎn)科2013年1月至2014年1月期間剖宮產(chǎn)臍帶。2.肝星狀細(xì)胞的分離在無菌的培養(yǎng)皿中將肝癌組織剪成約1mm3左右的碎塊,加入組織消化液消化6小時(shí)后離心,去除上清,重懸后再次離心,加入細(xì)胞培養(yǎng)基,無菌條件下分裝于無菌培養(yǎng)瓶中。放置于培養(yǎng)箱中進(jìn)行培養(yǎng)傳代,經(jīng)過2次傳代后,可得到純化的肝星狀細(xì)胞。3.人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的分離含有雙抗以及肝素鈉的37℃1x PBS沖洗臍靜脈直至流出的液體無色。臍靜脈遠(yuǎn)端夾閉,近端加入37℃的0.25%胰酶+EDTA消化液后封閉,37℃培養(yǎng)箱中消化15min左右。收集消化液,400g離心5min后加入培養(yǎng)液進(jìn)行培養(yǎng)傳代,經(jīng)過2-4次傳代后,可得到純化的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞。4.免疫熒光染色檢測活化態(tài)肝星狀細(xì)胞的α-SMA、vimentin表達(dá)以及人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的CD34表達(dá)100%的冰甲醇(0-4℃)固定細(xì)胞10分鐘,1x PBS洗三次后加入破膜劑,10分鐘后去除破膜劑,加入一抗4℃過夜。去除一抗,1x PBS洗三次后加入熒光二抗避光1小時(shí),DAPI染色,熒光顯微鏡觀察并拍照。5.免疫組化檢測肝癌組織中α-SMA、CD34以及IL-8的表達(dá)肝癌組織經(jīng)過脫蠟、水化、抗原修復(fù)后,滴加一抗4℃過夜。室溫放置1小時(shí)后加入二抗,37℃孵育30min。蘇木素染色2分鐘,清洗后晾干封片。二、結(jié)果1.成功分離出高純度的肝星狀細(xì)胞以及人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞。2.細(xì)胞免疫熒光染色顯示:肝星狀細(xì)胞均高表達(dá)α-SMA和Vimentin,人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞均高表達(dá)CD34。3.在肝癌組織中,免疫組化染色發(fā)現(xiàn)α-SMA主要在間質(zhì)中高表達(dá)。在癌巢內(nèi)僅有少量表達(dá)。4.在肝癌組織中,免疫組化染色發(fā)現(xiàn)CD34主要在間質(zhì)中以及靠近間質(zhì)的腫瘤浸潤性邊緣處高表達(dá),在癌巢內(nèi)僅有少量表達(dá)。越靠近間質(zhì)的腫瘤浸潤性邊緣處,新生微血管越豐富。三、結(jié)論成功分離活化態(tài)肝星狀細(xì)胞以及人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞,其細(xì)胞活性及純度均達(dá)到實(shí)驗(yàn)要求。活化態(tài)肝星狀細(xì)胞主要存在于肝細(xì)胞癌間質(zhì)中,越靠近間質(zhì)的腫瘤浸潤性邊緣處,新生微血管越豐富。第二部分活化態(tài)肝星狀細(xì)胞分泌IL-8調(diào)控肝癌血管生成一、材料與方法1.肝星狀細(xì)胞來自分離的穩(wěn)定傳代的細(xì)胞株。肝癌細(xì)胞(Hep3B和Huh-7)購買于中國科學(xué)院。2.來亨雞胚購買于華南農(nóng)業(yè)大學(xué)畜牧研究所。3.液態(tài)芯片檢測HSCs上清中細(xì)胞因子的表達(dá)。在對應(yīng)的孔中依次加入待檢測標(biāo)本,震蕩后加入珠子,4℃過夜。Wash Buffer洗2次,加入檢測抗體孵育后檢測。4.免疫組化檢測肝癌組織a-SMA、CD34以及IL-8的表達(dá)肝癌組織經(jīng)過脫蠟、水化、抗原修復(fù)后,滴加一抗4℃過夜。室溫放置1小時(shí)后加入二抗,37℃孵育30min。蘇木素染色2分鐘,清洗后晾干封片。5.A-HSCs、Hep3B、Huh-7上清中細(xì)胞因子的檢測收集a-HSCs、Hep3B、Huh-7的上清,400g及12000g分別離心8分鐘,使用ELISA盒檢測上清中的IL-8及VEGF-A。6.蛋白免疫印跡檢測a-HSCs、Hep3B、Huh-7細(xì)胞中IL-8的變化以及檢測新生血管生成機(jī)制提取上述細(xì)胞蛋白,100℃煮5分鐘。將蛋白分別進(jìn)行跑膠、轉(zhuǎn)膜、封閉、一抗孵育以及二抗孵育等過程,最后進(jìn)行ECL顯影。7.血管形成實(shí)驗(yàn)以及雞胚絨毛尿囊膜實(shí)驗(yàn)檢測IL-8的血管形成能力將檢測細(xì)胞上清與人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞混合后種植在基質(zhì)膠上,37℃培育8小時(shí),分別在5小時(shí),8小時(shí)進(jìn)行相差顯微鏡觀察血管形成并拍照。觀察血管分支節(jié)點(diǎn)判斷血管形成能力。將100ul的培養(yǎng)上清加入絨毛尿囊膜上,37℃、相對濕度為80%左右孵育60小時(shí),在體視鏡下觀察并拍照。8.QPCR檢測IL-8對血管生成因子在m RNA水平的影響以c DNA為模板,用引物進(jìn)行PCR擴(kuò)增,設(shè)定45個(gè)循環(huán),反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行瓊脂糖凝膠電泳后,使用凝膠成像儀進(jìn)行分析結(jié)果。18s作為內(nèi)源性基因?qū)φ铡?.統(tǒng)計(jì)分析所有的實(shí)驗(yàn)結(jié)果均來自3次的獨(dú)立重復(fù)實(shí)驗(yàn),用mean±SEM(平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤)表示。組間差異當(dāng)有多組進(jìn)行比較時(shí)用one-way ANOVA檢驗(yàn),兩組之間的比較用t檢驗(yàn)。Graph Pad Prism5作為分析軟件。檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn):P0.05認(rèn)為兩組間差異具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。二、結(jié)果1.在培養(yǎng)a-HSCs48h的上清中,液態(tài)芯片可以檢測到具有促血管生成作用的炎癥趨化因子(GRO(GROα、GROβ、GROγ)、CXCL5、CXCL6、CXCL7以及IL8),以IL-8的含量最高。2.相同條件下,培養(yǎng)a-HSCs、Hep3B、Huh-7細(xì)胞48h后收集上清,ELISA結(jié)果顯示:與肝癌細(xì)胞(Hep3B和Huh-7)相比,IL-8主要是活化態(tài)星狀細(xì)胞分泌。3.在肝癌組織中,免疫組化染色發(fā)現(xiàn)IL-8主要在肝癌間質(zhì)中表達(dá),癌巢中僅有少量表達(dá)。4.在血管形成實(shí)驗(yàn)以及雞胚絨毛尿囊膜實(shí)驗(yàn)中,使用a-HSCs上清:普通培養(yǎng)基(1:1)處理肝癌細(xì)胞系(Hep3B細(xì)胞和Huh-7細(xì)胞)24小時(shí)后,血管形成數(shù)量顯著多于普通培養(yǎng)基處理的Hep3B細(xì)胞(對照組)。然而,同時(shí)加入IL-8中和抗體后,血管形成數(shù)量顯著減少。5.ELISA檢測上述條件下血管生長因子VEGF-A水平,結(jié)果發(fā)現(xiàn):IL-8中和抗體顯著減弱肝癌細(xì)胞(Hep3B和Huh-7)處理組上清中的血管生成因子VEGF-A水平。6.使用QPCR檢測Hep3B細(xì)胞處理組m RNA水平,IL-8中和抗體顯著降低血管生成因子VEGF-A m RNA以及VEGF-B m RNA的水平,然而,Hep3B細(xì)胞中PDGFA、PDGF-B、PDGF-C以及Ang-1m RNA水平不受IL-8中和抗體的影響。同樣條件下處理的Huh-7細(xì)胞組中,VEGF-A、VEGF-B、PDGF-B和PDGF-Cm RNA水平顯著下降,但是,IL-8中和抗體卻不能影響PDGF-Am RNA以及Ang-1m RNA水平。7.使用Western Blot檢測,結(jié)果顯示:IL-8中和抗體顯著抑制活化態(tài)肝星狀細(xì)胞上清處理后肝癌細(xì)胞內(nèi)p-STAT3蛋白的表達(dá)。STAT3、NF-κB、p-NF-κB、HIF-1α蛋白不受IL-8中和抗體的影響。三、結(jié)論活化態(tài)肝星狀細(xì)胞分泌炎癥趨化因子IL-8,與肝癌細(xì)胞表面的受體結(jié)合,經(jīng)過p-STAT3信號(hào)通路使肝癌細(xì)胞分泌血管生成因子,促進(jìn)肝癌的新生微血管形成。IL-8中和抗體能抑制這種效應(yīng)。
【學(xué)位授予單位】：中山大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R735.7
【圖文】：

小的組織塊周圍，可見多量的梭形細(xì)胞生長，約兩周后兩者形態(tài)無差異。在培養(yǎng)過程中，活化態(tài)肝星狀細(xì)胞呈優(yōu)勢生長，其它的細(xì)胞成分逐漸被活化態(tài)肝星狀細(xì)胞所替代，當(dāng)培養(yǎng)傳代至3-4代后，就可以得到純化的活化態(tài)肝星狀細(xì)胞(圖1-1)。通過對活化態(tài)肝星狀細(xì)胞免疫熒光染色，我們發(fā)現(xiàn)：5例肝癌組織內(nèi)提取的活化

中山大學(xué)博士畢業(yè)論文12態(tài)肝星狀細(xì)胞都高表達(dá)a-SMA和Vimentin (圖1-2)。經(jīng)過對活化態(tài)肝星狀細(xì)胞的形態(tài)學(xué)觀察以及標(biāo)記物的免疫熒光檢測，我們得出結(jié)論：經(jīng)過上述操作，我們得到了高純度的活化態(tài)肝星狀細(xì)胞。為進(jìn)一步鑒定活化態(tài)肝星狀細(xì)胞的表型，我們分別在肝細(xì)胞癌組織中進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色檢測a-SMA標(biāo)記物的表達(dá)。結(jié)果表明：a-SMA標(biāo)記物主要在肝細(xì)胞癌組織中的間質(zhì)中高表達(dá)，在癌巢內(nèi)僅有少量表達(dá)。說明：肝細(xì)胞癌組織的間質(zhì)主要由活化態(tài)肝星狀細(xì)胞組成(圖1-3)。2 人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的表型我們從6例健康新生兒新鮮臍帶中分離和培養(yǎng)出人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(humanumbilical vein endothelial cells HUVECs)，經(jīng)酶消化后，在25cm2培養(yǎng)瓶中，細(xì)胞貼壁生長，1天后換液。培養(yǎng)瓶底可見較多的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，呈鋪路石狀。扁平且呈多角形

疫組織化學(xué)染色檢測a-SMA標(biāo)記物的表達(dá)。結(jié)果表明：a-SMA標(biāo)記物主要在肝細(xì)胞癌組織中的間質(zhì)中高表達(dá)，在癌巢內(nèi)僅有少量表達(dá)。說明：肝細(xì)胞癌組織的間質(zhì)主要由活化態(tài)肝星狀細(xì)胞組成(圖1-3)。2 人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的表型我們從6例健康新生兒新鮮臍帶中分離和培養(yǎng)出人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(humanumbilical vein endothelial cells HUVECs)，經(jīng)酶消化后，在25cm2培養(yǎng)瓶中，細(xì)胞貼壁生長，1天后換液。培養(yǎng)瓶底可見較多的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，呈鋪路石狀。扁平且呈多角形，邊界清楚，胞漿豐富。細(xì)胞核呈橢圓形或圓形。當(dāng)培養(yǎng)傳代至3-4代后，就可以得到純化的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(圖1-4)。通過對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞免疫熒光染色，我們發(fā)現(xiàn)：提取的6例人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞均高表達(dá)CD34(圖1-4)。為進(jìn)一步鑒定人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的表型

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6 湖北日報(bào)全媒記者 崔逾瑜 胡蔓 通訊員 魏薇;肝癌良藥正在審批路上[N];湖北日報(bào);2018年

7 中國青年報(bào)·中青在線記者 諸葛亞寒;我國科學(xué)家新發(fā)現(xiàn)有望實(shí)現(xiàn)肝癌“早發(fā)現(xiàn)、早治療”[N];中國青年報(bào);2016年

8 實(shí)習(xí)生 姜海;肝癌檢測新方法問世[N];科技日報(bào);2007年

9 郝新宇;全球首個(gè)晚期肝癌多靶點(diǎn)藥在我國啟用[N];科技日報(bào);2008年

10 解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院全軍腫瘤中心主任、中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)副監(jiān)事長 秦叔逵 本報(bào)記者 整理 王瀟雨;用大數(shù)據(jù)理清肝癌診療研究思路[N];健康報(bào);2019年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 朱冰;活化態(tài)肝星狀細(xì)胞分泌IL-8促進(jìn)肝癌血管生成[D];中山大學(xué);2015年

2 尚芝群;IL-8對前列腺癌進(jìn)展作用機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2009年

3 楊陽;骨橋蛋白對人膝骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞IL-6和IL-8表達(dá)的影響[D];中南大學(xué);2012年

4 姜慧卿;黏著斑相關(guān)非激酶對肝星狀細(xì)胞遷移的抑制作用與機(jī)制研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2005年

5 石軍;肝素抗肝纖維化的基礎(chǔ)與臨床研究[D];山東大學(xué);2004年

6 汪怡;腎上腺髓質(zhì)素對肝星狀細(xì)胞膠原代謝的影響及與TGF-β1作用間的關(guān)系[D];復(fù)旦大學(xué);2005年

7 黃光存;C/EBP-α基因在大鼠肝星狀細(xì)胞激活中的作用[D];復(fù)旦大學(xué);2005年

8 肖琳;轉(zhuǎn)化生長因子β1刺激肝星狀細(xì)胞差異表達(dá)基因研究[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2006年

9 主余華;RNA干擾抑制肝星狀細(xì)胞CTGF表達(dá)的實(shí)驗(yàn)研究[D];山東大學(xué);2006年

10 付榮泉;TGF-β_1siRNA對肝星狀細(xì)胞生物學(xué)活性影響的實(shí)驗(yàn)研究[D];中南大學(xué);2006年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 程江;一種主動(dòng)靶向活化態(tài)肝星狀細(xì)胞的葉酸納米膠束的制備及功能研究[D];西南交通大學(xué);2016年

2 王丹丹;CYLD、IL-8在胃癌及癌前病變中表達(dá)情況的研究[D];河南大學(xué);2019年

3 嵇天一;IL-8在重癥急性胰腺炎肺損傷發(fā)病機(jī)制中的作用及清胰顆粒干預(yù)的實(shí)驗(yàn)研究[D];大連醫(yī)科大學(xué);2018年

4 閆海龍;IL-8基因多態(tài)性與EB病毒相關(guān)性胃癌的研究[D];青島大學(xué);2014年

5 雒燕婷;淇河鯽IL-8的基因克隆與表達(dá)研究及其多克隆抗體的制備[D];河南師范大學(xué);2014年

6 李嘉;ET-1與IL-8的水平變化與2型糖尿病腎病的相關(guān)性研究[D];吉林大學(xué);2012年

7 王鴻鵠;斜帶石斑魚IL-8及其受體基因的克隆、表達(dá)[D];廣東海洋大學(xué);2010年

8 肖寧;檢測非小細(xì)胞肺癌患者血清IL-8、MMP-9水平的臨床意義[D];北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所;2008年

9 胡云鳳;斜帶石斑魚（Epinephelus coioides）IL-8基因cDNA的克隆及組成型表達(dá)分析[D];暨南大學(xué);2010年

10 石磊;肝星狀細(xì)胞對肝癌細(xì)胞生物學(xué)作用及其機(jī)制研究[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2011年

本文編號(hào)：2792865