【摘要】：盡管現(xiàn)今科學(xué)不斷進(jìn)步發(fā)展,癌癥仍是目前世界上人類死亡的第二大原因,而癌癥治療是否能夠成功,關(guān)鍵在于早期腫瘤診斷并進(jìn)行有效治療。納米技術(shù)作為一門新興的學(xué)科,已經(jīng)迅速地成為當(dāng)前腫瘤治療有效手段之一。而且,相比較于傳統(tǒng)抗腫瘤方案容易出現(xiàn)的靶部位藥物濃度不足,生物利用度低,毒性高的缺點,新型納米顆粒能夠減少藥物毒性,實現(xiàn)藥物靶向,并且能夠針對不同的診斷結(jié)果和不同的化學(xué)藥物的靶向治療設(shè)計不同的納米結(jié)構(gòu)�？蓪崿F(xiàn)通過聯(lián)合多種治療模式有效地提高治療效果,減少副作用,提高治療效果。腫瘤部位精準(zhǔn)治療成為現(xiàn)今腫瘤治療的研究熱點以及難點。本文設(shè)計了 一個基于磁性聚多巴胺納米粒子診療平臺(Magnetic polydopamine,MPDA)并在外層包裹上透明質(zhì)酸(Hyaluronic acid,HA)和甲氨喋呤(Methotrexate,MTX)偶聯(lián)物(HA-MTX)應(yīng)用于靶向藥物遞送和化學(xué)光熱聯(lián)合治療。在此納米粒子中,HA-MTX能夠應(yīng)用于葉酸受體以及CD44受體,使其能夠?qū)崿F(xiàn)細(xì)胞雙靶向,聚多巴胺層不僅可作為多功能載體載入抗腫瘤藥物阿霉素(Doxorubicin,DOX),而且具有良好的光熱轉(zhuǎn)化效率,能夠?qū)崿F(xiàn)化學(xué)光熱聯(lián)合治療,同時磁性核可以作為T2加權(quán)磁共振成像造影劑(MRI)和早期階段磁靶向。因此,該納米粒子能夠同時達(dá)到診斷與治療的效果。通過對合成的納米粒子的粒徑,zeta電位,光熱轉(zhuǎn)換效率等的表征,細(xì)胞攝取,細(xì)胞毒性的測定,以及體內(nèi)成像效果,藥物體內(nèi)分布,體內(nèi)毒性,抑瘤實驗等的檢測來評價所設(shè)計制備的磁性聚多巴胺納米粒子。實驗結(jié)果顯示,通過化學(xué)共沉淀的方法,制備的磁性納米粒子的粒徑約為5 nm,通過測定其磁滯回歸曲線,證明磁性納米粒子具有良好的超順磁性。而后制備的透明質(zhì)酸甲氨蝶呤修飾的阿霉素磁性聚多巴胺納米粒子也具有良好的超順磁性,粒徑為236.5 ±21.54 nm,zeta電位為-22.5±0.4 mV,具有良好的光熱轉(zhuǎn)換效率和良好熱穩(wěn)定性�；熕幬稃}酸阿霉素可通過π-π堆疊或氫鍵作用力的方式載入聚多巴胺層,并且具有較高的載入量。構(gòu)建的納米粒子在酸性且激光照射條件下,藥物釋放量是中性無光照條件下的7倍。體外細(xì)胞實驗結(jié)果也表明了透明質(zhì)酸甲氨蝶呤修飾的磁性聚多巴胺納米粒子對于HeLa細(xì)胞具有優(yōu)越的靶向性。動物體內(nèi)成像實驗結(jié)果也表明了其對于荷瘤小鼠有良好的腫瘤靶向以及成像效果,說明其能夠達(dá)到診斷治療一體化。通過成像功能監(jiān)測納米粒子在腫瘤部位的富集情況,可在藥物富集于腫瘤部位時給予激光照射,不僅能夠促進(jìn)藥物在腫瘤部位的釋放,而且具有光熱治療的效果。所以,該納米粒子能夠最終實現(xiàn)腫瘤的精準(zhǔn)化治療。綜上所述,本論文制備的透明質(zhì)酸甲氨蝶呤修飾的多功能阿霉素磁性聚多巴胺納米粒子,可實現(xiàn)磁靶向以及細(xì)胞靶向多級靶向,熱激發(fā)釋藥的作用,熒光成像和磁共振成像多模態(tài)成像,化療藥物治療以及光熱治療的聯(lián)合治療。與傳統(tǒng)的給藥方式相比,極大提高了給藥途徑的靶向性,通過控制藥物釋放和多模式成像能力,在實現(xiàn)腫瘤精準(zhǔn)治療的診斷治療一體化進(jìn)程上向前邁出重要的一步,也為廣大的該領(lǐng)域的研究者提供一定的參考意見。
【學(xué)位授予單位】：廈門大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R73-36
【圖文】：

一。（ＤＡ）是兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)，多巴胺溶液在堿性且有氧氣存在的條件下能逡逑聚合成黑色的具有表面黏附性能的聚多巴胺（ＰＤＡ）薄層，其聚合過程如圖逡逑所示，此自聚合過程能夠發(fā)生在大量有機(jī)或者無機(jī)材料的表面。；ＰＤＡ上含有逡逑的芳香環(huán)，能夠通過７Ｔ－７１堆疊或者氫鍵作用力裝載化學(xué)藥物如阿霉素逡逑ＯＸ），此外ＰＤＡ表面上還具有化學(xué)活性的兒茶酚和醌基團(tuán)，能夠進(jìn)一步被逡逑，從而具有附加功能如增強(qiáng)血液循環(huán)或細(xì)胞靶向能力［３Ｑ，３１］。逡逑最近的研宄表明，黑色素顆粒像聚多巴胺（ＰＤＡ）能有效地將近紅外光轉(zhuǎn)換逡逑［３２’３３］，在體內(nèi)光熱治療方面表現(xiàn)出極大優(yōu)越性。而且它們具有優(yōu)越的生物逡逑性，高半數(shù)致死劑量，在大鼠體內(nèi)滯留期間不產(chǎn)生長期毒性。此外，它們的逡逑轉(zhuǎn)換效率約為４０％，高于之前報道的光熱治療試劑。當(dāng)被注射至體內(nèi)后，它逡逑低激光功率，短時間輻照就能夠有效地殺死腫瘤細(xì)胞并且不損害健康組織，逡逑作為有效的光熱試劑［３４，３５］。逡逑＿邐0逡逑

，，逡逑熒光探針在診斷治療中的應(yīng)用見圖１．２所示。逡逑迄今為止，活體醫(yī)學(xué)成像已經(jīng)取得了巨大的成就。成像設(shè)備工程的發(fā)展和化逡逑學(xué)成像探針的發(fā)展促進(jìn)了腫瘤病灶的定位和鑒別。幾種成像診斷技術(shù)已應(yīng)用于臨逡逑床醫(yī)學(xué)，可用于揭示潛在的疾病、評估預(yù)后和治療，包括磁共振成像（ＭＲＩ），逡逑Ｘ線攝影，計算機(jī)體層攝影術(shù)（ＣＴ），正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)（ＰＥＴ），超聲檢查逡逑（ＵＳ）和光學(xué)成像。因為背景組織噪音，組織代謝，有限的分辨率和信號穿透能逡逑力，以及在體內(nèi)較低的目標(biāo)分析物，傳統(tǒng)的成像技術(shù)缺乏特異性，靈敏度，迫切逡逑需要新的成像技術(shù)來解決這些問題［７２］。逡逑運用新型的納米技術(shù)將化學(xué)治療與體內(nèi)醫(yī)學(xué)成像相結(jié)合，既能夠通過醫(yī)學(xué)成逡逑像技術(shù)，對腫瘤部位進(jìn)行診斷，同時也通過成像技術(shù)判斷腫瘤部位的納米粒子是逡逑否達(dá)到有效濃度，同時通過靶向輸送能夠?qū)δ[瘤部位進(jìn)行化學(xué)治療，增強(qiáng)腫瘤的逡逑治療效果｜７３］。逡逑

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