【摘要】：肝細胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是嚴重危害人類健康的惡性疾病,其致死率位居腫瘤致死率第二。我國的肝細胞肝癌患者人數約為世界的55%,總體發(fā)病率位居國內腫瘤發(fā)病率第三位。肝細胞肝癌可由多種致病因素引起其中乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)慢性感染是80%肝細胞肝癌的誘發(fā)因素。HBV是一種部分雙鏈DNA病毒,感染肝細胞后,可通過多方面途徑引起細胞內基因表達及信號通路的改變,進而促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展。一方面,HBVDNA整合于宿主基因組影響基因的穩(wěn)定性或激活癌基因/滅活抑癌基因,影響細胞的生長、凋亡等過程;另一方面,X、S等HBV編碼蛋白可通過反式激活作用或蛋白-蛋白相互作用,激活信號通路,影響細胞生長、遷移相關基因的表達;同時,HBV間接調控肝臟免疫細胞功能,介導肝臟微環(huán)境炎癥反應,促進腫瘤的發(fā)生。盡管已有大量研究揭示HBV誘發(fā)肝細胞肝癌的過程及機制,但目前的治愈率仍有待提高,因此,深入研究HBV介導肝細胞肝癌的發(fā)病機制具有重要意義。ZHX2是近年發(fā)現(xiàn)的參與肝細胞肝癌、白血病等多種腫瘤的抑癌基因。前期動物實驗及細胞研究證實ZHX2抑制甲胎蛋白(alphafetoprotein AFP)和Glypican3(Gpc3)等胚胎發(fā)育相關基因的表達。本實驗室前期研究證明,在肝臟癌旁組織中ZHX2的核表達水平明顯高于腫瘤組織,同時,ZHX2通過抑制細胞周期蛋白CyclinA和CyclinE的表達,從而抑制肝癌細胞的生長。另一項研究發(fā)現(xiàn),ZHX2通過與NF-Y結合于多藥耐藥蛋白(Multi-Drug Resistance 1,MDR1)編碼基因的啟動子區(qū)域抑制其表達,增強肝癌細胞對抗腫瘤藥物的敏感性。上述研究強烈提示ZHX2是新型肝癌抑癌基因,在HCC發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。然而,ZHX2是否在HBV相關HCC中發(fā)揮作用尚不明確。近期文獻證實,在霍奇金淋巴瘤中,包含ZHX2基因的8號染色體與4號染色體發(fā)生染色體重組,引起ZHX2表達降低;在一項家族性皮質基底核退化癥病例分析中,ZHX2表達水平下降并可能被miR-4277調控。但在HBV相關肝細胞肝癌中,作為抑癌基因的ZHX2受何種調控及其機制尚未被報道。綜上,本研究利用肝癌組織、小鼠模型以及體外肝癌細胞系,通過多種手段深入探究ZHX2在HBV相關肝細胞肝癌中的表達及調控方式,從而以新的角度揭示HBV促進肝細胞肝癌發(fā)生發(fā)展的相關機制。獲得如下主要結果:一、HBV陽性肝臟組織中ZHX2的表達水平明顯降低為研究HBV對ZHX2的可能調控作用,本研究首先在臨床肝癌組織、HBV轉基因鼠肝組織中比較HBV感染對ZHX2表達水平的影響。1.臨床肝癌組織標本檢測發(fā)現(xiàn)HBV陽性肝癌組織內ZHX2表達明顯減低收集共36例肝癌組織和癌旁組織標本,qRT-PCR檢測ZHX2表達水平。結果顯示,與血清學檢測HBV陰性患者相比,HBV陽性患者的肝癌組織中ZHX2高水平表達比例顯著降低(11/17,65%vs.1/7,14%,χ2=54.42,df=1,P0.0001)。在HBV陽性患者中,腫瘤組織內的ZHX2表達水平明顯低于癌旁組織(4/16,25%vs.9/12,75%,χ2=50,df=1,P0.0001),與 ZHX2 的抑癌基因作用相一致。2.HBV轉基因小鼠肝細胞內ZHX2表達顯著降低分別取6只C57B/6野生型小鼠和HBV轉基因(HBV-Tg)小鼠的肝臟,離心法分離肝實質細胞。qRT-PCR和Western blot檢測肝組織和純化肝實質細胞的ZHX2表達情況。結果表明,HBV轉基因小鼠的肝組織內的ZHX2 mRNA明顯低于野生型小鼠(P0.05);與此一致,HBV轉基因小鼠的肝實質細胞內ZHX2mRNA及蛋白表達水平也明顯低于野生型小鼠肝實質細胞(P0.01)。二、HBV及其編碼蛋白過表達明顯抑制肝癌細胞系ZHX2表達,其中HBx作用最強為進一步驗證HBV對ZHX2的調控作用,本研究在不同肝癌細胞系中過表達HBV及其編碼蛋白,并檢測ZHX2。1.HBV感染明顯抑制肝癌細胞的ZHX2表達純化HBV病毒,感染穩(wěn)定表達HBV受體NTCP的HepG2-NTCP細胞系,分別收取感染3天和5天后的HepG2-NTCP細胞和上清。ELISA法檢測上清中-HBsAg表達情況,并且分別通過RT-PCR、qRT-PCR和Western blot方法檢測細胞內pgRNA、HBx和ZHX2表達水平。結果顯示,純化的HBV成功感染HepG2-NTCP細胞。與未感染HBV的細胞相比,感染3天和5天后的細胞內ZHX2 mRNA和蛋白表達水平均明顯下降。2.HBV及其不同編碼蛋白過表達顯著抑制不同肝癌細胞系的ZHX2表達分別在HepG2、SMMC7721、QSG7701三個肝癌細胞系中,過表達1.1倍HBV基因組質粒pcDNA3-HBV1.1和HBV編碼蛋白質粒pcDNA3-preS2-HA、pcDNA3-HBx-HA、pcDNA3-HBc-HA 以及空載體質粒 pcDNA3。轉染 48 小時后,以RT-PCR和Western blot方法檢測ZHX2表達。結果表明,與陰性對照細胞相比,過表達1.1倍HBV及preS2、HBx、HBc的細胞內ZHX2mRNA和蛋白表達水平均顯著降低,其中,轉染HBx細胞的ZHX2降低水平最為明顯。3.干擾肝癌細胞系HBV編碼蛋白后ZHX2表達水平明顯升高合成針對preS2、HBx、HBc的反義寡核苷酸,分別轉染整合有HBV基因組的HepG2.2.15細胞,RT-PCR和Western blot方法檢測細胞的preS2、HBx、HBc和ZHX2表達。結果顯示,反義寡核苷酸轉染有效干擾preS2、HBx、HBc表達。與轉染隨機設計的反義寡核苷酸對照細胞相比,干擾preS2、HBx、HBc表達后,HepG2.2.15細胞內ZHX2 mRNA和蛋白表達均顯著升高,其中,干擾HBx表達后,ZHX2水平上升現(xiàn)象最為明顯。綜上,以上體內外實驗結果說明,HBV及其編碼蛋白明顯抑制肝癌細胞中ZHX2表達,其中HBx對ZHX2的調控作用最為明顯。三、HBV通過HBx限制ZHX2對肝癌細胞生長的抑制作用為進一步探究HBV是否影響ZHX2的功能,本研究利用小鼠模型和肝癌細胞系進行系列實驗,發(fā)現(xiàn):1.HBx顯著限制ZHX2對荷瘤鼠體內肝癌細胞臟長的抑制作用小鼠肝癌細胞株H22皮下注射,制備BALB/c荷瘤小鼠,待腫瘤直徑達3mm,分別瘤內注射等量 pcDNA3(20μg),pcDNA3+pcZHX2(10μg+10μg),pcHBx+pcZHX2(10μg+10μg),并測量腫瘤直徑,12天后取腫瘤并稱重。RT-PCR和Western blot結果證明,瘤內注射pcHBx和pcZHX2質粒后,HBx和ZHX2表達水平明顯升高。腫瘤生長曲線和瘤重測量結果均顯示,與陰性對照組相比,單一注射ZHX2可顯著抑制腫瘤細胞生長,加入HBx后腫瘤生長明顯加快并且與陰性對照組相近(P0.05)。2.HBx明顯消除ZHX2對體外肝癌細胞系增殖的抑制作用在HepG2細胞中轉染與瘤內注射組別相同的質粒,48h后分別進行EdU染色、Western blot。熒光顯微鏡觀測發(fā)現(xiàn),與轉染陰性對照細胞相比,高表達ZHX2的細胞中,EdU陽性染色細胞比例明顯降低,而HBx、ZHX2共轉染細胞內的EdU陽性染色細胞比例顯著回升(P0.05),提示HBx破壞了 ZHX2對肝癌細胞生長的抑制作用。PCNA表達檢測進一步驗證了上述結果:與ZHX2過表達細胞相比,HBx與ZHX2共轉染細胞內細胞增殖相關抗原PCNA表達明顯恢復。以上體內外研究結果表明,HBx抑制ZHX2的表達并且限制ZHX2對肝癌細胞生長的抑制作用。但是對于HBx調控ZHX2的機制仍知之甚少。有研究報道,多種microRNA可能參與調控ZHX2的表達因此本研究推測可能有microRNA參與HBV對ZHX2的抑制作用過程中。四、HBV尤其是HBx通過上調miR-155促進肝癌細胞生長1.miR-155可能是HBx抑制ZHX2表達的關鍵miRNA為探索在HBV抑制ZHX2過程中可能參與的microRNA,本研究首先利用BEL-7402肝癌細胞系過表達pcDNA3-HBx,通過microRNA microarray分析差異表達的microRNA。同時,通過microRNA預測網站(www.microrna.org)分析靶向作用于ZHX2基因的microRNA。結合芯片分析結果和microRNA預測結果篩選,發(fā)現(xiàn)miR-155是唯一在HBx過表達細胞中升高2倍以上、并可通過種子序列結合于ZHX2 3'UTR的microRNA,提示HBx通過miR155抑制ZHX2表達。為驗證上述假說,本研究開展一系列體外實驗及動物和臨床肝組織檢測。2.HBV尤其是HBx明顯促進肝癌細胞miR-155表達為確定HBV對miR-155的調控作用,同上收集HBV感染3天和5天后的HepG2-NTCP細胞,qRT-PCR檢測miR-155表達。結果顯示,與HBV未感染細胞對比,HBV感染明顯促進肝癌細胞系miR-155表達(P0.05)。進一步在HepG2、SMMC7721、QSG-7701肝癌細胞系中轉染HBx質粒,qRT-PCR結果表明,與陰性對照細胞相比,HBx過表達后細胞內miR-155表達水平明顯上升,提示HBV,尤其是HBx促進肝癌細胞中miR-155表達。為驗證上述結果,在HepG2.2.15肝癌細胞系中脂質體轉染針對HBx的反義寡核苷酸,qRT-PCR結果顯不,與對照相比,干擾HBx表達后HepG2.2.15細胞內miR-155水平明顯下降,反向證明了HBx對miR-155的促進作用。3.HBV轉基因小鼠肝細胞miR-155水平顯著增高為了在體內驗證HBV對miR-155的調控作用,收集C57B/6野生型與HBV轉基因小鼠的肝組織,純化肝實質細胞,分別提取總RNA,qRT-PCR檢測miR-155表達。結果表明HBV轉基因小鼠肝組織和肝實質細胞內miR-155表達水平均明顯高于野生型小鼠(P0.05,P0.01),再次證明HBV可以在體內調節(jié)肝細胞內miR-155 表達。4.miR-155促進體外肝癌細胞增殖眾多文獻提示miR-155調節(jié)炎癥反應,參與腫瘤發(fā)生。為探究miR-155對肝癌細胞惡性增殖能力的影響,首先在SMMC7721細胞內過表達miR-155或抑制其表達,通過EdU染色檢測EdU陽性染色細胞比例。同樣在三種肝癌細胞系Huh7、HepG2、SMMC7721 過表達或抑制 miR-155,Western blot 檢測細胞內PCNA表達。結果顯示,過表達miR-155的細胞中EdU陽性細胞比例明顯升高且細胞內PCNA表達水平升高,而抑制miR-155表達的細胞中EdU陽性細胞比例顯著降低且PCNA表達下降,提示miR-155能夠促進肝癌細胞的增殖。5.HBV陽性肝癌組織中PCNA和miR-155表達顯著高于HBV陰性肝癌組織為進一步在臨床標本中驗證HBV-miR155在肝癌惡性增殖中的作用,收集臨床肝癌組織標本,qRT-PCR檢測PCNA及miR-155表達,并比較HBV陽性及HBV陰性肝癌組織中的差異。結果顯示,與HBV陰性肝癌患者相比較,HBV陽性患者的肝癌組織中PCNA和miR-155高水平表達比例均明顯升高(10/17,59%vs.2/7,29%,χ2=18.26,df=1,P0.0001),提示HBV陽性肝癌組織中細胞增殖能力較強,并且miR-155在其中高水平表達。五、miR-155通過與ZHX2的3'UTR結合抑制其蛋白表達生物信息學分析顯示,ZHX2 3'UTR存在miR-155的種子序列,提示ZHX2是miR-155的靶分子。本研究通過體外實驗結合報告基因檢測及臨床相關性分析,以驗證上述假說。1.miR-155顯著抑制肝癌細胞系ZHX2蛋白表達利用脂質體轉染在Huh7、HepG2、SMMC7721肝癌細胞內高表達或干擾miR-155,48h后收集細胞,Westernblot檢測ZHX2表達水平。結果表明,在三種檢測肝癌細胞系中,miR-155均可顯著抑制ZHX2的蛋白表達。2.miR-155 與 ZHX2 3'UTR 位點結合大量研究證明,microRNA通過與靶基因mRNA 3'UTR種子序列結合促進mRNA降解或者抑制蛋白質翻譯從而調控基因的表達。為探究miR-155對ZHX2的調控機制,本研究擴增包含miR-155種子序列、長度為603bp的ZHX2 3'UTR片段,并克隆于載體pGL4-promoterXbaI位點,構建報告基因質粒pGL4-promoter-ZHX2 3'UTR,同時構建miR-155種子序列點突變和缺失突變的兩種質粒 pGL4-promoter-ZHX2 3'UTR site mut 和 pGL4-promoter-ZHX2 3'UTR del mut。利用脂質體轉染技術,在HeLa細胞內分別共轉染ZHX2 3'UTR、兩種突變質粒以及miR-155模擬物,48小時后收取細胞蛋白,雙熒光素酶體系檢測熒光活性。結果顯示,miR-155過表達顯著抑制ZHX2 3'UTR介導的熒光活性(P0.01),但對ZHX2 3'UTR點突變和缺失突變質粒介導的熒光活性無顯著影響,提示miR-155能夠結合于ZHX2 3'UTR的種子序列。體外細胞實驗結果提示,miR-155可以與ZHX2 3'UTR種子序列結合從而抑制其蛋白表達。3.ZHX2表達水平與miR-155表達呈現(xiàn)負相關關系前述研究提示miR-155調控ZHX2表達,為進一步驗證該結論,收集不同肝癌細胞系(HCCLM3、MHCC97H、BEL-7402、Huh7、SMMC7721、HepG2)及12例HBV陽性患者的癌旁組織,提取總RNA,通過qRT-PCR檢測miR-155和ZHX2 mRNA,結果表明不論是在肝癌細胞系還是肝組織中ZHX2表達均與miR-155表達水平負相關。六、HBx通過上調miR-155抑制ZHX2表達綜合以上結果表明,HBx可以促進miR-155表達水平,同時miR-155能夠抑制ZHX2的表達。為了確定miR-155是HBx調控ZHX2的關鍵環(huán)節(jié),進行如下拯救實驗:分別在肝癌細胞系HepG2、SMMC7721細胞中共同轉染pcDNA3+microRNA inhibitor control、pcDNA3-HBx+ microRNA inhibitor control、pcDNA3-HBx+miR-155 inhibitor,48h后收集細胞,qRT-PCR和Western blot檢測ZHX2表達情況。結果顯示,與陰性對照組相比,HBx能夠抑制ZHX2的表達,miR-155抑制物則使得HBx對ZHX2的抑制作用消失,提示HBx通過上調miR-155從而抑制ZHX2的表達。結論及意義:綜上所述,本研究首次證明HBV尤其是HBx通過原癌microRNA miR-155抑制抑癌基因ZHX2的表達,從而促進肝細胞肝癌發(fā)展。本研究發(fā)現(xiàn)miR-155被HBx激活高表達,并促進肝癌細胞增殖的作用,并證實ZHX2是miR-155的新的靶基因。本研究提示miR-155水平升高和ZHX2表達降低可能是HBV相關肝細胞肝癌進展的重要因素,為探尋相關治療方法提供了新的理論基礎。
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R735.7
【圖文】：

的感染促使ＺＨＸ２表達水平降低。ＨＢＶ陽性組織標本的結果顯示，腫瘤組織內高逡逑水平表達ＺＨＸ２的比例明顯低于癌旁組織（４／１６，邋２５％邋ｖｓ．邋９／１２，邋７５％，邋／邋２＝５０，邋ｄｆ＝１，逡逑Ｐ＜０．０００１）（圖１－１Ｂ），與ＺＨＸ２作為肝癌中的抑癌基因作用相一致。逡逑Ａ邐巳逡逑§■２００－，邋□邋ｌｏｗ邋ｌｅｖｅｌ邋ｏｆ邋ＺＨＸ２邐＾２００－．邋□邋ｌｏｗ邋ｌｅｖｅｌ邋ｏｆ邋ＺＨＸ２逡逑￡邐■邋ｈｉｇｈ邋ｌｅｖｅｌ邋ｏｆ邋ＺＨＸ２邐２邐Ｈｉ邋ｈｉｇｈ邋ｌｅｖｅｌ邋ｏｆ邋ＺＨＸ２逡逑0邋１５０－邐0邋１５０－逡逑ｓ邐ｓ逡逑１００－邋＿＿邋１００－邋＿＿逡逑５０－邐５０－逡逑ｓＳ邋0＇邋１邋Ｉ邋」邐邐．——Ｓ？邋ｏ－１—１邐１——１邐邐１邐＾逡逑ＨＢＶ（－）邐ＨＢＶ（＋）邐ｐａｒａｔｕｍｏｒ邐ｔｕｍｏｒ逡逑圖１－１．邋ＨＢＶ陽性肝癌組織內ＺＨＸ２表達水平明顯降低。（Ａ）分別提�。龋拢株幮院完栃藻义细伟┙M織的總ＲＮＡ，通過ｑＲＴ－ＰＣＲ檢測ＺＨＸ２ｍＲＮＡ表達水平（１１／１７，邋６５％ｖｓ．邋１／７，邋１４％，逡逑／２＝５４．４２，邋ｄｆ＝１，邋Ｐ＜０．０００１），邋（Ｂ）并以相同方法檢測ＨＢＶ陽性肝癌組織與癌旁組織內逡逑ＺＨＸ２邋ｍＲＮＡ邋表達（４／１６

的感染促使ＺＨＸ２表達水平降低。ＨＢＶ陽性組織標本的結果顯示，腫瘤組織內高逡逑水平表達ＺＨＸ２的比例明顯低于癌旁組織（４／１６，邋２５％邋ｖｓ．邋９／１２，邋７５％，邋／邋２＝５０，邋ｄｆ＝１，逡逑Ｐ＜０．０００１）（圖１－１Ｂ），與ＺＨＸ２作為肝癌中的抑癌基因作用相一致。逡逑Ａ邐巳逡逑§■２００－，邋□邋ｌｏｗ邋ｌｅｖｅｌ邋ｏｆ邋ＺＨＸ２邐＾２００－．邋□邋ｌｏｗ邋ｌｅｖｅｌ邋ｏｆ邋ＺＨＸ２逡逑￡邐■邋ｈｉｇｈ邋ｌｅｖｅｌ邋ｏｆ邋ＺＨＸ２邐２邐Ｈｉ邋ｈｉｇｈ邋ｌｅｖｅｌ邋ｏｆ邋ＺＨＸ２逡逑0邋１５０－邐0邋１５０－逡逑ｓ邐ｓ逡逑１００－邋＿＿邋１００－邋＿＿逡逑５０－邐５０－逡逑ｓＳ邋0＇邋１邋Ｉ邋」邐邐．——Ｓ？邋ｏ－１—１邐１——１邐邐１邐＾逡逑ＨＢＶ（－）邐ＨＢＶ（＋）邐ｐａｒａｔｕｍｏｒ邐ｔｕｍｏｒ逡逑圖１－１．邋ＨＢＶ陽性肝癌組織內ＺＨＸ２表達水平明顯降低。（Ａ）分別提取ＨＢＶ陰性和陽性逡逑肝癌組織的總ＲＮＡ，通過ｑＲＴ－ＰＣＲ檢測ＺＨＸ２ｍＲＮＡ表達水平（１１／１７，邋６５％ｖｓ．邋１／７，邋１４％，逡逑／２＝５４．４２，邋ｄｆ＝１，邋Ｐ＜０．０００１），邋（Ｂ）并以相同方法檢測ＨＢＶ陽性肝癌組織與癌旁組織內逡逑ＺＨＸ２邋ｍＲＮＡ邋表達（４／１６

逑胞和上清。ＥＬＩＳＡ結果顯示，ＨＢＶ感染后細胞上清中ＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）逡逑含量顯著升高（圖２－１Ａ），提示，ＨＢＶ感染模型成功，進一步的ＲＴ－ＰＣＲ結果驗逡逑證了這一結論：ＨＢＶ感染后ＨｅｐＧ２－ＮＴＣＰ細胞顯著高表達ＨＢｘ及ｐｇＲＮＡ邋（圖逡逑２－１Ｂ）。比較ＨＢＶ感染前后ＨｅｐＧ２－ＮＴＣＰ細胞中ＺＨＸ２表達水平，ｑＲＴ－ＰＣＲ和逡逑Ｗｅｓｔｅｒｎ邋ｂｌｏｔ結果顯示，與未感染ＨＢＶ的細胞相比，感染３天和５天后的細胞內逡逑ＺＨＸ２邋ｍＲＮＡ邋（圖２－１Ｃ）和蛋白（圖２－１Ｄ）表達水平均明顯下降（＊＊Ｐ＜０．０１，逡逑＊＊＊Ｐ＜０．００１邋）。逡逑Ａ邐口邋ＢＬＡＮＫ邐Ｂ逡逑４．0１邋■邋ＨＢＶ逡逑它邋３＿５＿邐｜邐＊＊邐｜邐｜邐｜邐ＢＬＡＮＫ邋ＨＢＶ邋ＢＬＡＮＫ邋ＨＢＶ逡逑0邐ｐｇＲＮＡ邋■逡逑１０．０１０＾邐■邐■邋ＨＢｘ邋ＵＳ逡逑＞邋０．００６－邐丁邐ｐ－ａｃｔｉｎ逡逑§邋０．００４－邐ｒ—ｉ逡逑0邋０．００２－邐■邐■邐Ｄａｙｓ邋Ｄａｙｓ逡逑０．０００－Ｊ邐邐—逡逑Ｄａｙ邋３邐Ｄａｙ邋５逡逑Ｃ邋ｉｓ－

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1 施豪波;體素內不相干運動擴散加權成像技術對肝細胞肝癌非手術治療后療效評價的臨床研究[D];南方醫(yī)科大學;2019年

2 錢妍至;缺氧微環(huán)境中AQP9表達的變化對肝細胞肝癌的增殖的影響及機制的研究[D];重慶醫(yī)科大學;2018年

3 龔成武;非染色體結構維護凝縮蛋白I復合體G亞基通過PI3K/AKT/FOXO4信號軸促進肝細胞肝癌細胞的增殖能力[D];南昌大學;2019年

4 梁運田;長鏈非編碼RNA LIMT在肝細胞肝癌TGF-β1信號通路及上皮-間質轉化中的作用研究[D];鄭州大學;2019年

5 薛晨;β-內酰胺酶在肝細胞肝癌中的表達及臨床意義[D];鄭州大學;2019年

6 陳思玉;長鏈非編碼RNA HCG18促進肝細胞肝癌發(fā)生發(fā)展[D];鄭州大學;2019年

7 翟振勝;環(huán)狀RNA hsa-circ-0046600在肝細胞肝癌中的臨床意義及生物學機制[D];鄭州大學;2019年

8 陸謙;PSMB4在肝細胞肝癌中的表達及其對肝癌細胞增殖和凋亡的影響研究[D];南通大學;2018年

9 郭素清;~(11)C-膽堿聯(lián)合~(18)F-FDG PET-CT診斷肝細胞肝癌的價值[D];新疆醫(yī)科大學;2019年

10 賈鵬沖;肝激酶B1與β連環(huán)蛋白在肝細胞肝癌組織中的表達及其臨床意義[D];鄭州大學;2019年

本文編號：2791016